HBV/ Badania kliniczne nowego leku Myrcludex B, w Rosji

"Gepatera" (moskiewska firma biotechnologiczna), dostała pozwolenie Ministerstwu Zdrowia Rosyjskiej Federacji na przeprowadzenie badań klinicznych fazy Ib-IIa leku Mirkludeks B (niemiecki wynalazek Myrcludex B) z udziałem pacjentów z HBV (efekty i tolerancja leku).
Dokładna nazwa tych badań klinicznych to "Otwarte, wybiórcze badania kliniczne leku podawanego raz na dzień,Mirkludeks B ( Myrcludex B)w porównaniu z entekawirem, u pacjentów chorych na przewlekłe WZW typu B, z negatywnym antygenem HBeAg. Faza Ib-IIa".
 "Gepatera" planuje zrobić te badania z udziełem większej grupy pacjentów w miastach: Moskwa, St. Petersburg, Czelabińsk oraz Samara.
Myrcludex B jest ogromną nadzieją, gdyż w przeciwieństwie do obecnych leków przeciwwirusowych jest bardziej skuteczny i nie trzeba go brać dożywotnio.

Link dla osób czytających po rosyjsku:
http://maxwellbio.com/ru/news/244

HBV/ Nowinki na temat REP 9AC’

REPLICor podaje do wiadomości aktualne wyniki badań klinicznych, ukazujące osiągnięcie odpowiedzi, po podaniu terapeutycznej "szczepionki", u pacjentów z przewlekłym WZW typu B; efekt czasowego poddania ich immunoterapii w połączeniu z  REP 9AC'.

10 Listopad 2012, Boston, U.S.A. i Nanjing, Chiny.

Montreal, Quebec – Piątek , Listopad 9, 2012 – REPLICor obecnie podjął się badań klinicznych będących weryfikacją koncepcji (Proof of Concept) u pacjentów z przewlekłym HBV, aktualnie poddanych terapii z ich polimerem kwasu nukleinowego (nucleic acid polymer /NAP) REP 9AC’  w połączeniu z lekiem Zadaxin™ lub Pegasys™. Białka antygenu powierzchniowego wirusa (HBsAg) są produkowany w nadmiarze przy infekcji HBV jako cząstki podwirusowe (subviral particles /SVPs), które blokują odpowiedź immunologiczną organizmu na infekcję. Polimery kwasu nukleinowego blokują wydzielanie cząsteczek SVPs z zainfekowanych hepatocytów, stając się skutecznym środkiem na usunięcie HBsAg z krwi.  Eliminacja HBsAg z krwi pacjenta z HBV jest powszechnie znanym wskaźnikiem efektywnej odpowiedzi na leczenie.

Uaktualnione, tymczasowe wyniki z REPLICorowego badania "proof of concept"  będą ogłoszone na przemian w sobotę, 10-go listopada, 2012, w trakcie 63-ciej konferencji AASLD w Bostonie, U.S.A. oraz w trakcie 10tego spotkania  Międzynarodowej Nauki i Technologii Odkrycia Leków w Nanjing, Chiny.

Pacjenci, którzy pozbyli się antygenu HBsAg z krwi pod wpływem działania REP 9AC’ (monoterapia), zostali poddani dwulekowemu leczeniu REP 9AC’ z Pegasys™ albo z  Zadaxin™.  Zanotowano fundamentalny wzrost przeciwciał HBV lub funkcji immunologicznych u wszystkich pacjentów , w okresie tak krótkim jak 6-10 tygodni terapii. Wszyscy pacjenci osiągnęli poziom przeciwciał widziany u zdrowych osób po szczepieniu, po okresie 12 tygodni terapii dwulekowej i wielu pacjentów osiągnęło poziom przeciwciał > 1000 mIU / ml. U 8 z 9 pacjentów, którym udało się osiągnąć odpowiedź. taką jak przy terapeutycznej szczepionce, kontynuowana jest kontrola infekcji bez dalszej terapii.  REPLICor spodziewa się,że czasowe podanie leków Zadaxin™ lub Pegasys™ , w połączeniu z inhibitorem REP 9AC’ pomoże w osiągnięciu efektywnej, terapeutycznej szczepionki u pacjentów z przewlekłym HBV,czego wynikiem będzie trwała immunologiczna kontrola u większości pacjentów , bez względu na genotyp oraz etap infekcji HBV.

http://www.replicor.com/debut_anglais2.htm

Jedno zakażenie na 190 000 kontaktów seksualnych

Nie na temat, ale nie mogłem się powstrzymać przed opublikowaniem tego newsa.
Badacze z czołowej uczelni medycznej świata – University of California, San Francisco (UCSF) – sprawdzali, jak łatwo można się zarazić od partnera seksualnego.
Przeprowadzili poprawne metodologicznie i rzetelne badania grupy tysiąca ochotników – 500 osób zakażonych HCV oraz ich długoletnich heteroseksualnych (!) partnerów. Z parami przeprowadzono szczegółowe wywiady oraz zbadano anty-HCV, RNA HCV oraz genotyp wirusa i serotyp.
Wśród partnerów znaleziono 20 osób zarażonych HCV, z czego tylko 9 (1,8%) miało genotyp wirusa HCV zgodny z genotypem wirusa partnera.
Jedynie wirusy zbadane u 3 par (0,6%) były na tyle zgodne, że można twierdzić, iż zakażenie nastąpiło od partnera seksualnego.

Przeanalizowano 8377 osobolat współżycia (500 par, mediana czasu trwania związku – 15 lat, mediana wieku badanych – 49 lat). Na tej podstawie obliczono, że prawdopodobieństwo zarażenia się HCV od partnera seksualnego wynosi maksymalnie 0,07% rocznie.
Innymi słowy: zakażenie następuje raz na 190 000 kon­taktów seksualnych. Albo jeszcze inaczej: jedno zakażenie na 1400 lat pożycia małżeńskiego.

Sexual transmission of HCV among monogamous heterosexual couples: The HCV partners study. Hepatology. 2012 Nov 23.

Zainteresowanym tematem polecam również lekturę:
Jak żyć z HCV – Intymność – Wikibooks

Leczenie chorych po transplantacji wątroby inhibitorami proteazy

Opublikowano kolejne rezultaty obserwacji chorych po transplantacji wątroby leczonych przeciwwirusowo terapią 3-lekową z inhibitorem proteazy.
Obserwacje obejmują 101 chorych w 5 ośrodkach. 90% z nich leczono telaprevirem, a 10% boceprevirem.
Chorzy przyjmowali następujące leki immunosupresyjne:
66% chorych przyjmowało cyklosporynę,
23% – takrolimus,
27% – kortykosteroidy,
72% – mykofenolan mofetilu lub mykofenolan sodu.

Niewykrywalny poziom wiremii HCV obserwowano:
po 4 tygodniach u 55% chorych,
po 8 tygodniach u 63% chorych,
po 12 tygodniach u 71% chorych.

W 14% przypadków leczenie należało przerwać z powodu skutków ubocznych.
49% pacjentów wymagało transfuzji krwi.
86% wymagało podania czynnika wzrostu granulocytów,
79% wymagało podania erytropoetyny.
78% wymagało redukcji dawki rybawiryny.
32% miało kłopoty z nerkami (wzrost kreatyniny o 0,5 mg/dl).
2% przeszło odrzucanie przeszczepu.

Dawki leków immunosupresyjnych musiały być obniżone średnio:
cyklosporyna z 200 mg do 50 mg,
takrolimus z 1,0 mg do 0,06 mg (to nie jest literówka!)

http://www.familypracticenews.com/news/infectious-diseases/single-article/triple-therapy-boosts-hcv-response-after-transplant/afd25acc3de85e01909c599b39ea5c97.html

 

Kiedy pacjenci z HBV mogą zaprzestać leczenia lekami przeciwwirusowymi?

 http://www.hbvadvocate.org/news/AASLD%202012%20HBV%20Coverage.htm#5

(Kolejne nowinki z konferencji w Bostonie)

Po pozbyciu się HBs Ag
Wiele badań poświęcono określeniu czasu zaprzestania terapii przeciwwirusowej. Lekarze mieli nadzieję na stopniowe wycofanie leku u pacjenta po tym, jak zaszła serokonwersja w układzie e (utracił on antygen HBe Ag) oraz/lub gdy przez okres kilku miesięcy pacjent miał niewykrywalną wiremię i unormowany poziom ALT. Niestety, te punkty końcowe okazały się nietrafione i wielu z tych pacjentów doświadczyło reaktywacji infekcji po zaprzestaniu leczenia.

Podczas tej konferencji naukowcy stwierdzili, że pacjent może być w stanie zakończyć leczenie przeciwwirusowe, gdy osiągnie niewykrywalny poziom wiremi oraz pozbędzie się antygenu HBs Ag. W jednym z badań obserwowano 58 pacjentów (47% HBe Ag-pozytywnych na początku terapii) , którzy pozbyli się HBs Ag po prawie 4 latach terapii lamiwudyną lub entekawirem. 20 miesiecy po zakonczeniu u pacjentów tych pokazał się znów antygen HBs Ag, ale ich wiremia HBV DNA pozostała niewykrywalna. U 12 z tych 58 badanych  pojawiła się wykrywalna wiremia, ale żadna z osób nie miała wysokiej wiremii ani nie doświadczyła zaognienia wysokości ALT. „Pozbycie się HBs Ag (seroclearance) jako następstwo terapii przeciwwirusowej jest zjawiskiem rzadkim, ale stałym u większości pacjentów (...) po zaprzestaniu leczenia” – odnotowali naukowcy. „Dlatego też HBs Ag seroclearance (pozbycie się antygenu s) byłoby idealnym punktem końcowym terapii przeciwwirusowej”.

W innych badaniach przez okres jednego roku obserwowano pacjentów, którzy zaprzestali leczenia po 18 miesiącach niewykrywalności wirusa we krwi, ale posiadania nadal antygenu HBs Ag. Reaktywację wiremii zanotowano u 22 (48.9%) i 33 (73.3%) pacjentów odpowiednio po 6 miesiacach i 12 miesiacach po terapii. Pozostałe badania podkreśliły zaistniałe ryzyko spowodowane przedwczesnym zakończeniem leczenia przeciwwirusowego, szczególnie u pacjentów z HBe Ag-negatywnym, nawet jeśli mieli oni niewykrywalną wiremię HBV DNA przez długi okres czasu.

• 313. Is HBsAg seroclearance following nucleoside analogue therapy durable in patients with chronic hepatitis B?
• 362. Nucleos(t)ide analogues can be safely discontinued in chronic hepatitis B patients achieving HBsAg seroclearance
• 336. Durability after discontinuation of nucleos(t)ide therapy in hepatitis e antigen negative chronic hepatitis B patients
• 447. High relapse rates in HBeAg negative chronic hepatitis B patients after discontinuation of nucleos(t)ide analogues

Rada Przejrzystości AOTM uznaje za zasadne finansowanie ze środków publicznych leku Incivo (telaprevir)

19 listopada odbyło się 31. posiedzenie Rady Przejrzystości, podczas którego zostaly przygotowane stanowiska w sprawie:

- oceny leku Incivo (telaprewir) we wskazaniu: leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C wywołanego zakażeniem HCV o genotypie 1, w skojarzeniu z interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną, u chorych powyżej 18. roku życia z wyrównaną czynnością wątroby (w tym z marskością wątroby), u których stwierdza się włóknienie w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera:

1. uprzednio leczonych nieskutecznie; albo z brakiem odpowiedzi wirusologicznej na wcześniejsze leczenie; albo z nawrotem zakażenia po terapii; albo z częściową odpowiedzią na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym i rybawiryną,
2. uprzednio nieleczonych, u których stwierdza się genotyp rs 12979860 IL 28 T/T (program lekowy).

Rada uznaje za zasadne finansowanie ze środków publicznych, w ramach programu lekowego „Leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW-C)", leku Incivo (telaprewir) jako składnika terapii trójlekowej w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i ribawiryną, do stosowania u chorych w wieku powyżej 18 lat z wyrównaną czynnością wątroby (w tym z marskością wątroby), u których stwierdzono włóknienie wątroby w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera i którzy byli uprzednio leczeni nieskutecznie terapią dwuskładnikową złożoną z pegylowanego interferonu alfa i ribawiryny, bądź nie byli uprzednio leczeni i stwierdzono u nich genotyp rs 12979860 IL 28 T/T.

Dawkowanie leku Incivo powinno wynosić 3 razy dziennie po 750 mg. Długość terapii powinna zależeć od odpowiedzi wirusologicznej na leczenie, z kontrolą po 12 tygodniach brania leku. W ramach programu lekowego lek Incivo powinien być dostępny bezpłatnie, w ramach odrębnej grupy limitowej, do której ewentualnie powinny zostać włączone inne podobnie działające leki jak np. Victrelis (boceprevir) z grupy inhibitorów proteaz.

Rada nie akceptuje zaproponowanego przez podmiot odpowiedzialny (wnioskodawcę) instrumentu dzielenia ryzyka i proponuje, aby wnioskodawca, podobnie jak w Wielkiej Brytanii, obniżył cenę leku o 15%.

Eksperymentalne badania kliniczne – elementarz

Podstawowe informacje
Badaniem klinicznym jest każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenia klinicznych, farmakologicznych, w tym farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów leczniczych, lub w celu zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, lub śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, mając na względzie ich bezpieczeństwo i skuteczność. (art. 2 pkt 2 Ustawy Prawo farmaceutyczne, Dz.U. 2008 nr 45 poz. 271 z późn. zm.).

Aby nowy lek mógł być dopuszczony do obrotu, musi przejść badania kliniczne. W Europie badania kliniczne są prowadzone pod nadzorem amerykańskiej agencji leków i żywności FDA (U.S. Food and Drug Administration) i europejskiej agencji leków EMA (European Medicines Agency). Dopiero po przeanalizowaniu rezultatów badań klinicznych i pozytywnej ich ocenie agencje te dopuszczają lek do obrotu.
Te dwie agencje coraz silniej współpracują ze sobą. Badania kliniczne finansuje sponsor – najczęściej jest nim koncern farmaceutyczny.

Fazy badań klinicznych
Badania kliniczne zasadniczo podzielone są na 3 fazy:
• I faza badań klinicznych – obejmuje zwykle 20–80 ochotników; 
• II faza badań klinicznych – obejmuje zwykle 100–300 ochotników;
• III faza badań klinicznych – obejmuje zwykle 1000–3000 ochotników.

 
Za Good Clinical Practice PL:

W trakcie I fazy badań wstępnie ocenia się bezpieczeństwo stosowania testowanego środka. Badane jest jego wchłanianie, metabolizm, wydalanie, toksyczność oraz interakcje z pożywieniem i powszechnie stosowanymi lekami. Wyniki tej części prac nad nowym lekiem pozwalają wstępnie określić jego dawkowanie. W I fazie badań klinicznych bierze zazwyczaj udział kilkudziesięciu zdrowych ochotników. Badania I fazy prowadzone są w specjalnie przystosowanych do tego celu ośrodkach badawczych, należących do firm farmaceutycznych lub instytucji naukowych. W przypadku niektórych leków, na przykład cytostatyków przeznaczonych do leczenia nowotworów, ta faza badań jest połączona z II fazą, ponieważ nie można narażać zdrowych ochotników na działanie silnie toksycznych związków.
Celem II fazy badań klinicznych jest stwierdzenie czy nowy lek działa u określonej grupy chorych i czy jest bezpieczny. Podczas tej części prac ustala się także związek pomiędzy dawką a efektem działania preparatu, co pozwala na ostateczne ustalenie dawki stosowanej w dalszej fazie badań oraz dalszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa preparatu. Oceniane są szczegółowe parametry dotyczące wchłaniania, metabolizmu i wydalania leku w zależności od płci i wieku. W II fazie testów prowadzi się pierwsze badania porównawcze działania nowego leku i placebo lub terapeutyku standardowo stosowanego w leczeniu danego schorzenia. Aby obiektywnie ocenić działanie nowego leku, badania te prowadzi się najczęściej metodą podwójnie ślepej próby (ani pacjent, ani badacz nie wiedzą, jaka substancja jest podawana choremu). Ważny jest też losowy dobór pacjentów do poszczególnych grup. Badania II fazy obejmują kilkuset ochotników - pacjentów cierpiących na dane schorzenie. Po dokładnej analizie danych związanych ze stosowaniem leku u ludzi, gdy stosunek korzyści do ryzyka jest wyraźny, można rozpocząć III fazę badań.
W III fazie badań klinicznych, prowadzonej z udziałem aż kilku tysięcy chorych, ostatecznie potwierdza się skuteczność testowanego leku w konkretnym schorzeniu. Celem tej części prac badawczych nad nowym środkiem jest określenie związku pomiędzy jego bezpieczeństwem a skutecznością podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania. Ta część badań może trwać od roku do kilku lat. Zasady prowadzenia III fazy badań (zastosowanie metody podwójnie ślepej próby, losowy dobór pacjentów do poszczególnych grup) są takie same, jak w fazie II. Pomyślne zakończenie III fazy badań klinicznych pozwala na rozpoczęcie starań o rejestrację nowego leku i wprowadzenie go na rynek.

Każda kolejna faza jest mniej ryzykowna
Jeśli decydujesz się na udział w fazie III (ewentualnie w późnej fazie II, czyli fazie II b), to masz pewność, że wcześniej lek przetestowano na kilku setkach (ewentualnie setce) ochotników, więc odkryto zdecydowaną większość działań niepożądanych (skutków ubocznych).
Jeśli natomiast bierzesz udział w fazie I, to masz pewne jak w banku, że zaskoczą cię nieprzewidziane skutki uboczne. (Trzeba być bardzo zdrowym albo bardzo zdesperowanym, by wziąć udział w I fazie badań).
W czasie badań klinicznych porównuje się skuteczność przy różnych schematach dawkowania leku, więc z badaniami związana jest spora porcja hazardu. Zwłaszcza w II fazie badań klinicznych testuje się bardzo zróżnicowane schematy dawkowania, można więc trafić pechowo za niską, nieskuteczną dawkę – i nie zostać wyleczonym – albo za wysoką, powodującą konieczność przerwania terapii z powodu nadmiernych skutków ubocznych, które czasami mogą być bardzo poważne.
W III fazie już wiadomo, który schemat dawkowania jest najskuteczniejszy i bezpieczny, więc różnice w dawkowaniu nie są tak znaczne.
 
Double blind vs. open label
Większość badań jest podwójnie zaślepiona (double blind) – ani badacz, ani pacjent nie wiedzą, co jest w kapsułce. Nazywa się je też badaniami podwójnie ślepej próby. Chodzi o to, by badania były możliwie obiektywne, a wiedza o przyjmowanych lekach – ale również wiedza o uzyskiwanych efektach leczenia – nie wpływała na nastawienie pacjenta, a co za tym idzie, nie wpływała na rezultaty badań. W trakcie podwójnie zaślepionych badań bardzo trudno jest uzyskać od sponsora jakiekolwiek konkretne informacje o wynikach badań – badacz i ochotnik otrzymują najczęściej jedynie polecenia, co należy zrobić, ale nie dostają informacji dlaczego. Dla niektórych ochotników ten brak informacji bywa bardzo uciążliwy.
Zdarzają się jednak badania otwarte (open label), w których od początku wiadomo, którą grupę wylosował pacjent i co jest w kapsułkach. Przykładowo, otwarte są badania, w których porównuje się terapię interferonową z terapią bezinterferonową (tabletkową) – uważa się bowiem, że podawanie chorym zastrzyków z placebo byłoby nieetyczne.
 
Randomizacja i grupa kontrolna
W badaniach klinicznych stosuje się randomizację, co oznacza losowy przydział do grup porównawczych. Co tylko możliwe, rozstrzyga się w oparciu o losowanie. W szczególności, przed przystąpieniem do badań klinicznych odbywa się losowanie grupy pacjentów, którzy będą stanowić grupę kontrolną. Grupa ta zamiast testowanego leku otrzymuje standardową dotąd terapię, aby można było porównać skuteczność nowej terapii z dotychczasową. Często stosowane potoczne określenie „placebo” jest bardzo mylące – placebo jest stosowane tylko w takich badaniach klinicznych, w których sprawdza się, czy dany lek w ogóle oferuje jakąkolwiek skuteczność (dotyczy to zwykle chorób, na które dotąd nie było żadnego skutecznego lekarstwa).
Jako standardową dziś terapię przeciw HCV (przy najpopularniejszym genotypie 1) uważa się którąś z interferonowych terapii 3-lekowych: albo z telaprevirem, albo z boceprevirem. Zatem w badaniu klinicznym, w którym porównuje się skuteczność nowej terapii ze standardową, w najgorszym wypadku można wylosować grupę porównawczą, która i tak jest często skuteczniej leczona – interferonową terapią z telaprevirem albo boceprevirem – niż oferuje to nam NFZ w ramach refundowanego programu lekowego (przypomnijmy, że chorym z włóknieniem F1 w ogóle nie przysługuje refundowana przez NFZ terapia 3-lekowa, a przy większym włóknieniu przysługuje wyłącznie posiadaczom genotypu TT – 18% chorych – lub chorym uprzednio leczonym nieskutecznie).
[Powyższe uwagi w 2014 r. straciły aktualność. Wśród kilkudziesięciu prowadzonych badań klinicznych – niestety, ani jedno z nich nie jest prowadzone w Polsce – jest tylko kilka, w których występuje grupa kontrolna otrzymująca placebo. Najczęściej chorzy, którzy wylosowali placebo, po zakończeniu zaślepionej części badań otrzymują – już jawnie – właściwą terapię tabletkową.]

Bezpieczeństwo
Pacjenci w trakcie badań klinicznych są częściej badani i dokładniej nadzorowani niż w czasie standardowej terapii. Paradoksalnie więc czasami udział w badaniach klinicznych bywa bezpieczniejszy niż udział w terapii standardowej.

HCV  
Badania kliniczne leków przeciw HCV często dzieli się na dwie kategorie:
– dla pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo (tzw. niedoświadczonych, previously untreated, treatment-naive – w dosłownym tłumaczeniu: „naiwnych”);
– dla pacjentów wcześniej leczonych nieskutecznie (tzw. doświadczonych, treatment-experienced), czyli takich, którzy przeszli już jedną nieskuteczną terapię interferonem alfa z rybawiryną.
Pacjentów doświadczonych dzieli się ze względu na przebieg poprzedniej terapii na dwie grupy:
• relapserzy – chorzy, którzy uzyskali negatywizację wiremii na zakończenie poprzedniej terapii, ale później nastąpił nawrót wiremii i badanie po 24 tygodniach od zakończenia terapii wykazało już obecność RNA wirusa;
• non responderzy – chorzy, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, czyli nie osiągnęli negatywizacji wiremii; tę grupę chorych dzieli się na dwie podgrupy:
– null responderzy – chorzy z całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie – w 12. tygodniu poprzedniej terapii nie uzyskali nawet 100-krotnego spadku wiremii (zatem przerwano im terapię po 12. tygodniach);
– partial responderzy – chorzy z częściową odpowiedzią na leczenie – uzyskali w 12. tygodniu poprzedniej terapii co najmniej 100-krotny spadek wiremii, ale nie uzyskali całkowitej negatywizacji wiremii (zatem najczęściej przerwano im terapię po 24. tygodniach).
 
Kwalifikacja
Każde badanie kliniczne ma sprecyzowane kryteria włączenia do badania oraz kryteria wyłączenia z badania.
O praktyce niech się wypowie doświadczony badacz kliniczny:
Oczywiście kandydaci muszą sobie zdawać sprawę, że warunkiem zakwalifikowania się do badania jest spełnienie wszystkich (bez wyjątku) kryteriów włączenia i wyłączenia, powinni to zatem być chorzy w odpowiednich granicach wiekowych, ogólnie zdrowi (poza zakażeniem HCV) i posiadający odpowiednią dokumentację medyczną.
Zwłaszcza ten ostatni warunek jest trudny do spełnienia w warunkach polskich, w przypadku pacjentów „doświadczonych”, u których niezbędne jest drobiazgowe udokumentowanie poprzednich terapii. Napotykamy tu sporo problemów, np. wiremia oznaczona była na wiele miesięcy przed rozpoczęciem terapii, potem badanie kontrolne nie zostało wykonane po 12 tygodniach, ale po 16–20… i tak dalej… A to może zdyskwalifikować z udziału w badaniu.

Wykazy prowadzonych w Polsce badań klinicznych leków przeciw HCV
Wykaz interesujących nas badań klinicznych, prowadzony przez amerykańską agencję leków FDA, znajdziemy pod adresem:
www.clinicaltrials.gov
Natomiast wykaz europejskiej agencji leków EMA jest mniej szczegółowy. www.clinicaltrialsregister.eu
W Polsce firmy prowadzące badania kliniczne zgłaszają je do Infarmy, która w ten sposób aktualizuje swój wykaz:

Baza badań klinicznych

Ośrodków prowadzących badania kliniczne leków przeciw wirusowi HCV należy szukać wśród adresów (np. kierując się kodami pocztowymi znalezionymi w informacjach FDA – patrz link powyżej): www.hcv.pl/adresy.php
 
Prawa pacjenta
Badania kliniczne podlegają uregulowaniom prawnym nie tylko polskim, ale również międzynarodowym: Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce (GCP PL)
O przysługujących prawach uczestnika badań klinicznych można przeczytać pod adresem: Dla uczestników badań klinicznych
oraz:
www.badaniaklinicznewpolsce.pl
Zobacz też: 
INFARMA – Związek Pracodawców Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych
 
Szukaj badań klinicznych

[HBV] Z konferencji AASLD w Bostonie (2012)

http://www.hbvadvocate.org/news/AASLD%202012%20HBV%20Coverage.htm 

Nowe terapie
 

Lek  drugiej generacji REP 9AC’ pozwala na pozbycie się antygenu HBsAg w ciągu tygodni. W ubiegłym roku naukowcy zaskoczyli świat HBV, prezentując nowy lek – REP 9AC – który powstrzymywał zakażone wirusem B komórki wątrobowe przed produkcją antygenu s (HBsAg) w ciągu tygodni u ponad połowy leczonych pacjentów. Obecność HBs Ag jest wymaganym czynnikiem do replikacji wirusa.

W tym roku wersja drugiej generacji leku, zwana REP 9AC’ (nucleic acid-based amphipathic polymer – NAP) została połączona z albo pegylowanym interferonem, albo z Zadaxinem (oba leki stymulują system immunologiczny do walki z zakażeniem), aby ocenić skuteczność połaczonych leków.

12 pacjentów w tych badaniach posiadało antygen HBs Ag oraz wysoką wiremię (HBV DNA przekraczające 1 milion kopii/ml). 10 z tej  dwunastki pozbyło się antygenu s (HBs Ag) oraz wytworzyło przeciwciała anty-HBs po 20-30 tygodniach leczenia. Pozbycie się antygenu HBs Ag obniżyło w efekcie HBV DNA przeciętnie do 250 tys. – 1mln kopii/ml.

„REP 9AC’ jest w stanie szybko i skutecznie wyeliminować HBs Ag z krwi pacjentów z infekcją HBV oraz pozwala na odbudowanie efektywnego systemu immunologicznego, czego dowodem jest znaczna redukcja wiremii HBV DNA we krwi" – zanotowali naukowcy. Połączenie ze stymulantem systemu immunologicznego może prowadzić do stałej kontroli infekcji HBV”.

• 424. REP 9AC’: A second generation HBsAg release inhibitor with improved tolerability

Nowy interferon przyczynia się do zmniejszonego powstawania grypopodobnych skutków ubocznych. Przeprowadzono 24-tygodniowe badania porównujące  standartowy interferon pegylowany z nowym interferonem zwanym pegylowany interferon lambda. Badania wykazały, że interferon lambda był potencjalnie mocniejszy oraz powodował mniej skutków ubocznych.

W badaniach wzięło udział 80 pacjentów, którzy leczeni byli interferonem lambda oraz 83 pacjentów leczonych standartowym pegylowanym interferonem alfa. Większośc byli to mężczyźni, Azjaci, z genotypami B i C, którzy mieli podniesiony poziom ALT oraz wysoką wiremię. Pacjenci leczeni interferonem lambda mieli znacznie większą redukcję w poziome HBs Ag oraz HBV DNA. Utrata antygenu "e" (HBe Ag) była w obu grupach podobna. Dwoje pacjentów, oboje leczonych interferonem lambda, pozbyło się antygenu s (HBs Ag)

U pacjentów leczonych standartowym pegylowanym interferonem alfa zanotowano więcej objawów gorączki, bólu głowy, wypadania włosów oraz bólu mięśni (76% vs 8%). Rezultaty te są podobne do wyników przy leczeniu pacjentów z HCV z użyciem interferonu lambda.

• LB-14. Peginterferon Lambda, a New Potential Therapeutic Option for the Treatment of Chronic Hepatitis B: A Phase 2B Comparison with Peginterferon Alfa in Patients with HBeAg-Positive Disease

Podstawowe informacje o „nowych lekach”

Najczęściej tzw. „nowe leki” przeciw HCV to inhibitory, co oznacza, że coś blokują. Mianowicie blokują pewne enzymy, uniemożliwiając namnażanie się wirusa.

Leki te powstały w ten sposób, że najpierw poznano budowę RNA wirusa.

Potem zbadano proces replikacji wirusa i wybrano ogniwo w tym procesie, które warto zablokować. Następnie projektuje się odpowiednie substancje chemiczne. Statystyki mówią, że trzeba zaprojektować kilka ładnych setek takich substancji, zanim któraś nada się do badań klinicznych na ludziach. (Statystyki mówią też, że z pięciu substancji, które doszły do etapu badań klinicznych, tylko jedna zostaje zarejestrowana jako lek).
Leki te nazywają się lekami działającymi bezpośrednio na wi­rusy (direct acting antivirals – DAA) i najczęściej są inhibitorami.
inhibitor chem. «substancja, której obecność w reagującym układzie powoduje zwolnienie lub zatrzymanie przebiegającej reakcji chemicznej; katalizator ujemny»
Są to więc leki, które ingerują już bezpośrednio w proces replikacji tego konkretnego wirusa. Inaczej, niż ma to miejsce przy interferonie, który jedynie wzmaga szerszą reakcję odpornościową. Ale w przyrodzie nie ma niczego za darmo: interferon nie powoduje lekooporności, natomiast inhibitory doprowadzają do wyselekcjonowania takich mutacji wirusa, które są na nie oporne. 



Robert Flisiak, Zakażenia HCV w Polsce – skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii

Objaśnienie skrótów: SVR – trwała odpowiedż wirusologiczna (ang. sustained viral response), czyli wyleczenie, IFN – interferon alfa, RBV – rybawiryna, Peg-IFN – pegylowany interferon alfa, DAA – leki działające bezpośrednio na wi­rusy (ang. direct acting antivirals)

Przegląd najbardziej zaawansowanych leków przeciw HCV

Cel: białka wirusowe

• Inhibitory proteazy blokują białko NS3-4A, ich nazwy mają przyrostek -previr. Do tej grupy leków należą dopuszczone już do stosowania (również w Polsce) telaprevir (Incivo) i boceprevir (Victrelis). Do rejestracji został zgłoszony simeprevir (TMC-435) [dopuszczony do obrotu w Europie 14.05.2014], a w ostatniej, III fazie badań klinicznych znajdują się: faldaprevir (BI-201335) [nie będzie zgłaszany do rejestracji], paritaprevir/ritonavir (ABT-450/r) [zgłoszony] i asunaprevir (BMS-650032) [wycofano wniosek rejestracyjny].  
Z innych inhibitorów proteazy można wymienić: danoprevir (znany jako RG-7227, RO-5190591, ITMN-191), vaniprevir (MK-7009), narlaprevir (SCH 900518) czy GS-9256, vedroprevir (GS-9451), sovaprevir (ACH-1625), ACH-2684, grazoprevir (MK-5172, pierwszy pangenotypiczny inhibitor proteazy).
Są skuteczne praktycznie wyłącznie przy genotypie 1 wirusa, ewentualnie 4 (np. simeprevir).

• Inhibitory polimerazy blokują NS5B, ich nazwy najczęściej mają przyrostek -buvir. Rozróżnia się tu dwie kategorie: analogi nukleozydowe (w nich pokładane są ogromne nadzieje... i pieniądze) i nienukleozydowe. Nukleozydowe są skuteczne również przy genotypach 2 i 3 wirusa oraz w mniejszym stopniu powodują lekooporność niż nienukleozydowe. Potocznie są nazywane: nuc.
Do nukleozydowych inhibitorów polimerazy należy hit sezonu: sofosbuvir (za 11 mld $ zmienił nazwę z PSI-7977 na GS-7977) [dopuszczony do obrotu w Europie 16.01.2014], a także mericitabine (RG-7128, RO-5024048), VX-135 (znany wcześniej jako ALS-2200) czy ACH-3422.
Pozostali dwaj poważni konkurenci odpadli z wyścigu, bo prawdopodobnie uśmiercają chorych – chodzi o BMS-094 (wcześniej INX-189, odkupiony za 2,5 mld dolarów, które poszły w błoto, a BMS musi wyłożyć jeszcze kolejne 0,5 mld dolarów na odszkodowania dla uczestników badań klinicznych) oraz IDX-184. Idenix opracował już kolejne nuki IDX-20963 i IDX-21437 [dzięki czemu został wykupiony przez koncern Merck Sharp & Dohme za 3,85 mld dol].
Natomiast do kategorii nienukleozydowych inhibitorów polimerazy należą m.in. dasabuvir (ABT-333), deleobuvir (BI-207127) [badania wstrzymano], tegobuvir (GS-9190), setrobuvir (ANA-598), VX-222, GS-9669, TMC-647055.

• Inhibitory NS5A, ich nazwy mają przyrostek -asvir. Również pangenotypiczne. W tej grupie zdecydowany prym wiedzie daclatasvir (BMS-790052) [dopuszczony do obrotu w Europie 22.08.2014], zgłoszone do rejestracji zostały: ombitasvir (ABT-267) i ledipasvir (GS-5885), ale są i inne, np.  GSK-2336805, samatasvir (IDX-719) czy PPI-668, ACH-3102, GS-5816, elbasvir (MK-8742). Daclatasvir jest rekordzistą wśród leków o bezpośredniej aktywności przeciwwi­rusowej – powoduje najszybszy spadek wiremii w ciągu 12 godzin terapii.
Dużą nadzieje związane z leczeniem genotypu 3 pokłada się w bardziej pangenotypicznym niż poprzednicy inhibitorze trzeciej generacji velpatasvir (GS-5816).


Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV

• Inhibitory cyklofiliny. Reprezentantem tej grupy jest alisporivir (DEB-025). Mniej zaawansowanym lekiem w tej grupie jest SCY-635.

• pegylowany interferon lambda

 
Cel: microRNA

• miravirsen

Terapie interferonowe
Dotąd inhibitory – jeden lub dwa naraz – były dokładane do pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny. Wtedy mówiliśmy potocznie o interferonowych terapiach 3-lekowych i 4-lekowych.

Terapie bez interferonu („tabletkowe”)

Składają się najczęściej z zestawu:
• nukleozydowy inhibitor polimerazy + inhibitor NS5A
albo
• inhibitor proteazy + inhibitor NS5A + nienukleozydowy inhibitor polimerazy

z rybawiryną lub bez.

Najbardziej obiecującą terapią bez interferonu był zestaw pierwszego rodzaju: sofosbuvir (GS-7977) + daclatasvir (BMS-790052). Niestety firma Gilead (GS) nie przedłuży umowy o współpracy z Bristol-Myers Squibb (BMS). Koncern Gilead wykupił za 11 miliardów dolarów firmę Pharmasset, która opracowała sofosbuvir, i nie potrzebuje już dzielić się zyskami z BMS.
[Natomiast Bristol-Myers Squibb zdecydował samodzielnie kontynuować badania kliniczne i zgłosił do rejestracji tę rewelacyjną terapię w Europie].

• Gilead bada więc [zgłosił już do rejestracji] swój hit sezonu nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir (GS-7977) w skojarzeniu ze swoim inhibitorem NS5A ledipasvir (GS-5885) i rybawiryną [natomiast mniej skuteczny zestaw: sofosbuvir + rybawiryna został już dopuszczony do obrotu].
HARVONI to jest to

W Polsce znane są (tzn. prowadzi się u nas badania kliniczne) następujące terapie bezinterferonowe:

• AbbVie [zgłoszone do rejestracji]: inhibitor proteazy paritaprevir/ritonavir (ABT-450/r) + inhibitor NS5A ombitasvir (ABT-267)  +/– nienukleozydowy inhibitor polimerazy dasabuvir (ABT-333) +/– rybawiryna,
AbbVie tylko 2 miesiące za liderem

• Bristol-Myers Squibb [zgłoszone do rejestracji]: inhibitor proteazy asunaprevir (BMS-650032) + inhibitor NS5A daclatasvir (BMS-790052) +/– [faza III]: nienukleozydowy inhibitor polimerazy beclabuvir (BMS-791325)
[daclatasvir został zarejestrowany, wniosek rejestracyjny asunapreviru został wycofany]
Daclatasvir Plus Asunaprevir Plus BMS-791325 Achieves ≥ 88% SVR Rates
Początek nowej ery

• Hoffmann-La Roche [faza II]: inhibitor proteazy danoprevir + nienukleozydowy inhibitor polimerazy setrobuvir +/- nukleozydowy inhibitor polimerazy mericitabine + rybawiryna,
3 & 4 Oral IFN-Free Roche HCV Regimens Studies

Z innych terapii bez interferonu warto wymienić:

• Boehringer Ingelheim [faza III]: inhibitor proteazy faldaprevir (BI 201335) + nienukleozydowy inhibitor polimerazy deleobuvir (BI 207127) +/– [faza II]: inhibitor NS5A PPI-668 (Presidio) +/– rybawiryna
[wszystkie badania z deleobuvirem zostały wstrzymane, a faldaprevir wycofany z rejestracji],

• Janssen [już dopuszczone do obrotu]: inhibitor proteazy simeprevir + nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir (GS-7977, Gilead) +/– rybawiryna,
Terapie bezinterferonowe dla genotypu 1
COSMOS: Simeprevir Plus Sofosbuvir With or Without RBV

• Idenix (Merck Sharp & Dohme) [faza II]: inhibitor proteazy simeprevir (Janssen) + inhibitor NS5A samatasvir (IDX-719) +/– nienukleozydowy inhibitor polimerazy TMC-64705/r (Janssen),

• Janssen [faza II]: inhibitor proteazy simeprevir + inhibitor NS5A daclatasvir (BMS-790052) + rybawiryna,

• Merck Sharp & Dohme [faza II]: inhibitor proteazy grazoprevir (MK-5172) + inhibitor NS5A elbasvir (MK-8742) + rybawiryna,

• Janssen [faza II]: inhibitor proteazy simeprevir + nienukleozydowy inhibitor polimerazy TMC-64705/r + rybawiryna,

• Vertex [faza II]: nukleozydowy inhibitor polimerazy VX-135 + inhibitor NS5A daclatasvir (Bristol-Myers Squibb),

• Idenix (Merck Sharp & Dohme) [faza I]: nukleozydowy inhibitor polimerazy IDX-20963 + inhibitor NS5A samatasvir (IDX-719),

• Vertex [faza II]: nukleozydowy inhibitor polimerazy VX-135 + inhibitor proteazy simeprevir (Janssen),

• Achillion [faza II]: nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir + inhibitor NS5A ACH-3102.

Więcej o badaniach klinicznych

Robert Flisiak, Perspektywy terapii zakażeń HCV w Polsce



Witam wszystkich zainteresowanych

Na początek muszę podkreślić, że nie jestem lekarzem. Ze względów osobistych od pewnego czasu śledzę postęp w opracowywaniu skuteczniejszych leków przeciw wirusowi HCV. Zdobytymi informacjami starałem się dzielić na liście dyskusyjnej stowarzyszenia „Prometeusze”. Od dziś spróbuję udostępniać je na blogu, który w odróżnieniu od listy Prometeuszy jest otwarty i dostępny dla wszystkich internautów (lista zaś wyłącznie dla zarejestrowanych – co zapewnia pewną dozę intymności).
Chciałbym na tym blogu śledzić postępy badań klinicznych leków stosowanych przy wirusowym zapaleniu wątroby typu C, dostępność tych badań w Polsce, zmiany w progamach lekowych dotyczących WZW C itp. Zobaczymy, na ile starczy mi wytrwałości...

Rada Przejrzystości AOTM uznaje za zasadne finansowanie ze środków publicznych leku Victrelis (boceprevir)

12 listopada odbyło się 30. posiedzenie Rady Przejrzystości, podczas którego zostały przygotowane stanowiska w sprawie:

- oceny leku Victrelis (boceprewir) we wskazaniu: leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C wywołanego zakażeniem HCV o genotypie 1, w skojarzeniu z interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną, u chorych powyżej 18. roku życia z wyrównaną czynnością wątroby (w tym z marskością wątroby), u których stwierdza się włóknienie w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera:

• uprzednio leczonych nieskutecznie; albo z brakiem odpowiedzi wirusologicznej na wcześniejsze leczenie; albo z nawrotem zakażenia po terapii; albo z częściową odpowiedzią na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym i rybawiryną,
• uprzednio nieleczonych, u których stwierdza się genotyp rs 12979860 IL 28 T/T. (program lekowy).

Rada uznaje za zasadne finansowanie ze środków publicznych, w ramach programu lekowego „Leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW-C)”, leku Victrelis (boceprevir) jako składnika terapii trójlekowej w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i ribawiryną, do stosowania u chorych w wieku powyżej 18 lat z wyrównaną czynnością wątroby (w tym z marskością wątroby), u których stwierdzono włóknienie wątroby w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera i którzy byli uprzednio leczeni nieskutecznie terapią dwuskładnikową złożoną z pegylowanego interferonu alfa i ribawiryny, bądź nie byli uprzednio leczeni i stwierdzono u nich genotyp rs 12979869 IL 28 T/T. Rozpoczęcie podawania leku Victrelis powinno być poprzedzone czterotygodniowym cyklem terapii dwulekowej pegylowanym interferonem alfa i ribawiryną. Dawkowanie leku Victrelis powinno wynosić 3 razy dziennie po 800 mg. Długość terapii powinna zależeć odpowiedzi wirusologicznej na leczenie. W ramach programu lekowego lek Victrelis powinien być dostępny bezpłatnie, w ramach odrębnej grupy limitowej, do której ewentualnie w przyszłości powinny zostać włączone inne podobnie działające leki z grupy inhibitorów proteaz.

http://www.aotm.gov.pl/index.php?id=675