W magazynie „aBeCadło
zdrowia” nr 20 (grudzień 2012 r.) – http://wzwc.pl/abecadlozdrowia –
znalazłem tak ciekawy artykuł, że nie mogłem nie ulec pokusie zacytowania
go w całości
(magazyn „aBeCadło zdrowia” powstaje
dzięki wsparciu firmy Roche Polska).
dr n. med. Anna
Parfieniuk-Kowerda, prof. dr hab. Robert Flisiak
Klinika Chorób
Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Preselekcja pacjentów do terapii
przewlekłego WZW typu C
Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego zapalenia wątroby
typu C (PWZW C) stanowi prototypowy przykład terapii zindywidualizowanej i opiera
się na kilkuetapowej ocenie korzyści wynikających z leczenia wyrażonej
szansą uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) i ryzyka
związanego z leczeniem w postaci działań niepożądanych terapii.
Pierwszą kwestią, która powinna zostać rozstrzygnięta u pacjenta z przewlekłym
wirusowym zapaleniem wątroby typu C, jest spełnienie kryteriów kwalifikacyjnych
do leczenia, oraz, czy wymaga on terapii natychmiast, czy też można
odroczyć ją w czasie. Osobnym zagadnieniem jest wybór rodzaju terapii
standardowej opartej wyłącznie na interferonie pegylowanym alfa (Peg-IFNα)
i rybawirynie (RBV), czy trójlekowej z dodatkowym włączeniem
inhibitorów proteazy HCV, które są pierwszymi lekami o bezpośredniej
aktywności przeciwwirusowej (DAA). Zarejestrowanie w 2011 r. dwóch
inhibitorów proteazy – telaprewiru (TVR) i boceprewiru (BOC), do leczenia
przewlekłego zakażenia genotypem 1 HCV w terapii trójlekowej
poprawiło skuteczność leczenia przeciwwirusowego i stworzyło kolejne
alternatywy modyfikacji terapii. Co więcej, aktualnie na różnych
etapach badań klinicznych znajduje się cały wachlarz substancji o różnorodnych
mechanizmach aktywności przeciwwirusowej. Niestety, z większą złożonością
terapii oprócz lepszej skuteczności leczenia wiąże się większa ilość działań
niepożądanych oraz niewspółmiernie większe koszty, co też determinuje
wybór schematu leczenia. W związku z powyższym konieczne staje się
ustalenie pewnych algorytmów, które umożliwiałyby preselekcję pacjentów do terapii
opartej na Peg-IFNα i RBV lub terapii z zastosowaniem nowych
leków przeciwwirusowych.
CZYNNIKI ZALEŻNE OD CZŁOWIEKA
Badania kliniczne wskazują, że odpowiedź
wirusologiczna na leczenie zmniejsza się istotnie wraz ze wzrostem
nasilenia włóknienia wątroby. W badaniu PROPHESYS zaawansowanie włóknienia
F3–F4 związane było z ponad dwukrotnie niższym odsetkiem uzyskiwania SVR w porównaniu
z pacjentami z minimalnym włóknieniem wątroby, oscylując w granicach
około 20%. Ciekawych obserwacji dostarcza badanie ILLUMINATE, gdzie pacjenci
leczeni przez 48 tygodni schematem opartym na telaprewirze, bez
modyfikacji czasu terapii w zależności od odpowiedzi wirusologicznej,
uzyskiwali SVR rzędu 92%, co było wynikiem porównywalnym do osiąganego
w populacji chorych z mniej nasilonym włóknieniem. Z kolei w badaniu
ADVANCE (telaprewir) pacjenci z marskością wątroby uzyskiwali SVR w 71%,
co było odsetkiem znamiennie wyższym w porównaniu do terapii
standardowej. W przypadku boceprewiru (SPRINT-2) nie zaobserwowano
analogicznej zależności, a rozbieżność wyników nie pozwala na wysunięcie
podobnych konkluzji.
Innymi zależnymi od gospodarza negatywnymi czynnikami
predykcyjnymi uzyskania SVR oprócz zaawansowania włóknienia są: podeszły wiek,
insulinooporność, otyłość – wskaźnik masy ciała (BMI) >30 kg/m2,
współzakażenie HBV i HIV, płeć męska i rasa czarna. Zależność
pomiędzy prawdopodobieństwem uzyskania SVR a pochodzeniem rasowym jest
częściowo tłumaczona częstością występowania korzystnego polimorfizmu IL-28B:
najwyższą wśród Azjatów, a najniższą w populacji rasy czarnej.
Odkrycie związku pomiędzy polimorfizmem pojedynczych
nukleotydów (SNP) w pobliżu genu interleukiny 28B (IL-28B) a skutecznością
leczenia przeciwwirusowego PWZW C zelektryzowało środowiska naukowe
zajmujące się badaniami nad terapią zakażeń HCV. Informacja ta odbiła się
również echem w kręgach pacjentów z PWZW C oraz firm
diagnostycznych, które w swojej ofercie umieściły komercyjne testy badania
polimorfizmu IL-28B. Gen IL-28B znajduje się na chromosomie 19 i koduje
białko IL28B – zaliczane do interferonów klasy III, określane również
jako interferon lambda. W pobliżu genu IL28B na chromosomie 19 zidentyfikowano
dotychczas co najmniej 4 miejsca polimorficzne, w których
określony zestaw alleli był związany m.in. z lepszą odpowiedzią na leczenie
przeciwwirusowe. Szczególne znaczenie przypisuje się tzw. „The Duke SNP” w regionie
rs12979860. Badania dowodzą, że pacjenci posiadający układ alleli C/C
lepiej odpowiadają na leczenie przeciwwirusowe PWZW C w porównaniu
z osobami o zestawie alleli C/T oraz T/T. Preselekcja pacjentów z genotypem
C/C do terapii przeciwwirusowej opartej na Peg-IFNα i RBV
umożliwia osiągnięcie nawet do 80% SVR w tej populacji w porównaniu
do 50–60% w populacji ogólnej. Polimorfizm IL-28B nie jest doskonałym
czynnikiem prognostycznym. W odniesieniu do indywidualnego pacjenta
obecność genotypu C/T lub T/T nie jest wystarczającym negatywnym predyktorem
niepowodzenia terapii i nie może być argumentem przeciw jej włączeniu,
zwłaszcza u chorych z zaawansowaną chorobą wątroby. W badaniu
SPRINT-2 zastosowanie terapii trójlekowej opartej na boceprewirze (vs.
terapia dwulekowa) nie zwiększyło istotnie szansy uzyskania SVR w grupie
chorych z genotypem C/C (82% vs. 78%), natomiast zasadniczo poprawiło
odpowiedź wirusologiczną u chorych z genotypem C/T (71% vs. 28%) oraz
T/T (59% vs. 27%). W przypadku telaprewiru w badaniu ADVANCE terapia
trójlekowa w porównaniu z terapią opartą na Peg-IFNα2a i RBV
umożliwiła uzyskanie wyższego odsetka SVR we wszystkich grupach pacjentów –
w grupie CC (90% vs. 64%), C/T (71% vs. 25%) oraz T/T (73% vs. 23%).
Sprzeczne wyniki uzyskiwania SVR w grupach chorych z genotypem C/C
leczonych Peg-IFNα i RBV [grupy kontrolne były nieliczne: 64 i 55 osób, więc i błąd spory – przyp. FK] w badaniach SPRINT i ADVANCE (78% vs.
64%) nie pozwalają na jednoznaczne określenie przydatności genotypu C/C
przy wyborze określonej terapii. Natomiast jednoznacznie wskazują na przewagę
terapii trójlekowej u chorych z genotypem C/T i T/T.
CZYNNIKI ZWIĄZANE Z ZAKAŻENIEM I ODPOWIEDZIĄ NA LECZENIE
Genotypy HCV były jednym z pierwszych parametrów
wpływających na skuteczność leczenia PWZW C. Niestety, zakażenie
genotypem 1 HCV, które w Polsce dotyczy ponad 80% pacjentów, wiąże
się z niższą w porównaniu do genotypu 3 oraz 2 skutecznością
leczenia – uzyskanie SVR jest możliwe u 40–60% leczonych. Dalsze
badania wykazały zależność pomiędzy subgenotypami HCV 1a i 1b, a trwałą
odpowiedzią wirusologiczną na leczenie dwulekowe (35–42% vs. 40–52%) oraz
w terapii trójlekowej opartej na inhibitorach proteazy I generacji –
telaprewirze (ADVANCE: 74% vs. 85%) i boceprewirze (SPRINT-2: 59–63% vs.
66–70%). Badania molekularne wskazują, że ryzyko gorszej odpowiedzi
wirusologicznej i rozwoju lekooporności w przypadku zakażenia
genotypem 1a HCV jest wyższe, ponieważ wymaga tylko 1 mutacji, w porównaniu
do genotypu 1b HCV, gdzie do pojawienia się oporności wirusa muszą
zaistnieć 2 substytucje nukleotydowe.
Badania kliniczne wskazują również na istotną wartość
predykcyjną wyjściowej wiremii HCV. Pacjenci z wiremią HCV < 800 000 IU/ml
mają prawie dwukrotnie wyższą szansę eliminacji wirusa, w porównaniu z pacjentami
z wysoką wiremią (64%–70% vs. 33%–39%). Badania ADVANCE i SPRINT-2 wskazują,
że terapia trójlekowa prawie dwukrotnie zwiększa odsetek SVR w grupie
chorych z wiremią HCV > 800 000 IU/ml.
Najlepszym predykatorem osiągnięcia SVR w terapii
Peg-IFNα i RBV jest szybka odpowiedź wirusologiczna (RVR) wyrażona jako niewykrywalność
wiremii HCV w 4. tygodniu leczenia. Uzyskanie RVR zwiększa szansę na wyleczenie
(SVR) do 87–91% u chorych zakażonych genotypem 1 HCV. W przypadku
terapii trójlekowej opartej na inhibitorach proteazy I generacji
około 60% pacjentów uzyskuje RVR. Badania kliniczne nad DAA wskazują, że odsetek
ten jest większy w terapii z zastosowaniem inhibitorów proteazy II generacji,
zaś w przypadku schematów opartych na inhibitorze polimerazy HCV lub
inhibitorze NS5A sięga nawet 98%. Oznacza to, że wprowadzenie DAA nowszej
generacji ograniczy w przyszłości przydatność oceny odpowiedzi
wirusologicznej w trakcie leczenia jako czynnika predykcyjnego SVR i przemawia
za koniecznością wcześniejszej preselekcji pacjentów na podstawie
wyjściowych parametrów wirusologicznych i zależnych od gospodarza.
Doświadczenia z zakresu terapii przeciwwirusowej w zakażeniach
HBV i HIV pokazują, że w erze terapii z zastosowaniem DAA
istotne znaczenie mogą mieć mutacje określające oporność na określone
leki. Jednak należy pamiętać, że w heterogenicznej puli wirusa oprócz
wariantów dzikich zawsze są obecne warianty noszące mutacje związane z opornością.
Zdarza się, że lekooporność może być definiowana współwystępowaniem kilku
mutacji. Dlatego ważne jest, aby stosowany lek miał wysoki potencjał
przeciwwirusowy, który spowoduje szybką supresję replikacji HCV i zapobiegnie
selekcji szczepów opornych.
W grupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem
leczenia schematem standardowym terapia trójlekowa oparta na zarejestrowanych
inhibitorach proteazy pozwoliła kilkukrotnie zwiększyć szansę na eliminację
HCV. Prawdopodobieństwo uzyskania SVR pozostaje jednak w ścisłej
zależności od profilu wcześniejszego braku odpowiedzi. Najniższe mają
pacjenci, którzy nie odpowiedzieli całkowicie na wcześniejsze leczenie,
najwyższe – pacjenci z nawrotem zakażenia HCV. Inaczej badania
przedstawiają się w przypadku leczenia opartego na lekach
wykazujących działanie przeciwwirusowe poprzez wpływ na czynniki zależne
od gospodarza (HTA – host tergeting antivirals). W badaniu
FUNDAMENTAL terapia trójlekowa z zastosowaniem inhibitora cyklofiliny –
alisporiwiru, w skojarzeniu z Peg-IFNα2a i RBV umożliwiła
uzyskanie SVR 68–77% niezależnie od typu wcześniejszego niepowodzenia
leczenia.
POPRAWA SKUTECZNOŚCI TERAPII DWULEKOWEJ W OPARCIU O KLASYFIKACJĘ
WG FERENCIEGO
W badaniu PROPHESYS Peter Ferenci i wsp. podjęli próbę
opracowania algorytmu umożliwiającego identyfikację pacjentów rasy kaukaskiej,
którzy mają wysokie prawdopodobieństwo uzyskania SVR w terapii dwulekowej Peg-IFNα2a
i RBV. Obecnie zarejestrowane terapie trójlekowe umożliwiają uzyskanie
wartości SVR rzędu 70–80%. Jednak stosowanie tych schematów wiąże się ze znacznym
zwiększeniem kosztów terapii i narażeniem pacjentów na większą ilość
działań niepożądanych. W kohorcie dotychczas nieleczonych pacjentów
zakażonych genotypem 1 HCV włączonych do badania PROPHESYS (n=2109)
wybranym predykatorom odpowiedzi wirusologicznej na leczenie
przyporządkowano określoną liczbę punktów, których suma w sposób
obiektywny pozwala ocenić prawdopodobieństwo uzyskania SVR. W populacji
pacjentów, którzy w klasyfikacji punktowej uzyskali ≥5 punktów, SVR
sięgało 76,7%. Suma 3–4 punktów wiązała się z SVR=54,9%, zaś 0–2 punkty
z SVR=35%. Opracowany przez badaczy schemat oceny zastosowano również
wobec pacjentów randomizowanych do badań klinicznych leczonych Peg-IFNα2a
i RBV (n=720) uzyskując w grupie z punktacją ≥5 porównywalne
wyniki (76,8%). Proponowany algorytm przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1.
Wybrane predyktory odpowiedzi wirusologicznej na leczenie
przeciwwirusowe wraz z proponowaną punktacją wg Ferenciego i wsp.
Predyktor
odpowiedzi wirusologicznej
|
kryteria
|
punktacja
|
|
|
|
wiek, lata
|
≤35
|
2
|
|
>35 do ≤45
|
1
|
|
>45
|
0
|
|
|
|
BMI, kg/m2
|
≤20
|
2
|
|
>20, ale ≤22
|
1
|
|
>22
|
0
|
|
|
|
HCV RNA, IU/ml
|
≤100 000
|
3
|
|
>100 000, ale ≤400 000
|
2
|
|
>400 000, ale ≤800 000
|
1
|
|
>800 000
|
0
|
|
|
|
płytki krwi × 109/l
|
>150
|
1
|
|
≤150
|
0
|
|
|
|
ALT (× GGN)
|
>3
|
1
|
|
≤3
|
0
|
|
|
|
AST (× GGN)
|
≤1
|
1
|
|
>1
|
0
|
(GGN – górna granica normy)
PRESELEKCJA FINANSOWA W WARUNKACH POLSKICH
Leczenie trójlekowe z zastosowaniem telaprewiru lub
boceprewiru prawdopodobnie spowoduje około trzykrotne zwiększenie kosztów
terapii do około 120 tys. zł w warunkach polskich.
Udźwignięcie kosztów tej terapii jest trudne również w wysoko
finansowanych systemach opieki zdrowotnej państw Europy Zachodniej czy Stanów
Zjednoczonych. Stąd też istotne jest wyselekcjonowanie grupy pacjentów z niekorzystnymi
czynnikami rokowniczymi przy zastosowaniu leczenia dwulekowego, którzy odniosą
największą korzyść z terapii trójlekowej. Symulacje finansowe wskazują, że przy
zachowanej liczbie pacjentów włączanych rocznie do leczenia, zastosowanie
terapii trójlekowej u zaledwie około 20% pacjentów (z nasilonym włóknieniem,
genotypem „Duke” TT oraz brakiem odpowiedzi na wcześniejsze
leczenie), spowoduje wzrost łącznych kosztów do ponad 150% aktualnych
wydatków na ten cel. Z kolei wprowadzenie terapii trójlekowej przy
zachowanym aktualnym budżecie może jeszcze bardziej ograniczyć dostępność do leczenia
przeciwwirusowego, które w Polsce jest reglamentowane ze względów
finansowych.
PODSUMOWANIE
W erze nowoczesnych, wysoce skutecznych, ale również
kosztownych terapii przeciwwirusowych, istotne znaczenie ma odpowiednia
selekcja pacjentów do określonego typu leczenia. Indywidualizacja terapii
przeciwwirusowej w oparciu o niezależne predykatory odpowiedzi
wirusologicznej stanowi przyszłość leczenia PWZW C, zwłaszcza w warunkach
ograniczonego finansowania terapii. Podsumowując dotychczasowe badania naukowe
na tym polu, można wnioskować, że:
• preselekcja
będzie miała większe znaczenie niż odpowiedź w trakcie leczenia (RVR),
• zaawansowanie
włóknienia jest ważnym elementem preselekcji, ale dotyczy ograniczonej liczby
chorych,
• profil
wcześniejszego braku odpowiedzi ma znaczenie przy terapii DAA pierwszej
generacji, ale wydaje się bez znaczenia w przypadku stosowania HTA,
• przydatność preselekcji w oparciu o SNP „Duke”
jest wciąż dyskusyjna z racji sprzecznych wyników badań 3. fazy z inhibitorami
proteazy I generacji (ADVANCE vs SPRINT-2),
• w przyszłości nie jest wykluczona preselekcja ze względu
na subgenotypowanie, aczkolwiek przy dużej liczbie leków w badaniach,
do dalszego rozwoju preferowane będą leki pangenetyczne,
• preselekcja
w oparciu o swoiste dla danego leku mutacje opornościowe,
prawdopodobnie nie będzie miała znaczenia podczas stosowania leków o dużej
sile działania,
• dokładna preselekcja pacjentów może gwarantować uzyskanie
SVR na poziomie 77% nawet w wyniku terapii Peg-IFNα2a + RBV,
• decydująca
jest i będzie preselekcja kosztowa.