Ciekawy artykuł dr Anny Parfieniuk-Kowerdy i prof. Roberta Flisiaka

W magazynie „aBeCadło zdrowia” nr 20 (grudzień 2012 r.) – http://wzwc.pl/abecadlozdrowia – znalazłem tak ciekawy artykuł, że nie mogłem nie ulec pokusie zacytowania go w całości

(magazyn „aBeCadło zdrowia”  powstaje dzięki wsparciu firmy Roche Polska).

 

dr n. med. Anna Parfieniuk-Kowerda, prof. dr hab. Robert Flisiak

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Preselekcja pacjentów do terapii przewlekłego WZW typu C

Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego zapalenia wątroby typu C (PWZW C) stanowi prototypowy przykład terapii zindywidualizowanej i opiera się na kilkuetapowej ocenie korzyści wynikających z lecze­nia wyrażonej szansą uzyskania trwałej odpowiedzi wirusolo­gicznej (SVR) i ryzyka związanego z leczeniem w postaci działań niepożądanych terapii. Pierwszą kwestią, która powinna zostać rozstrzygnięta u pacjenta z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, jest spełnienie kryteriów kwalifikacyjnych do leczenia, oraz, czy wymaga on terapii natychmiast, czy też można odroczyć ją w czasie. Osobnym zagadnieniem jest wybór rodzaju terapii standardowej opartej wyłącznie na interferonie pegylowanym alfa (Peg-IFNα) i rybawirynie (RBV), czy trójleko­wej z dodatkowym włączeniem inhibitorów proteazy HCV, które są pierwszymi lekami o bezpośredniej aktywności przeciwwi­rusowej (DAA). Zarejestrowanie w 2011 r. dwóch inhibitorów proteazy – telaprewiru (TVR) i boceprewiru (BOC), do leczenia przewlekłego zakażenia genotypem 1 HCV w terapii trójlekowej poprawiło skuteczność leczenia przeciwwirusowego i stworzyło kolejne alternatywy modyfikacji terapii. Co więcej, aktualnie na różnych etapach badań klinicznych znajduje się cały wachlarz substancji o różnorodnych mechanizmach aktywności przeciw­wirusowej. Niestety, z większą złożonością terapii oprócz lepszej skuteczności leczenia wiąże się większa ilość działań niepożądanych oraz niewspółmiernie większe koszty, co też determinuje wybór schematu leczenia. W związku z powyższym konieczne staje się ustalenie pewnych algorytmów, które umożliwiałyby preselekcję pacjentów do terapii opartej na Peg-IFNα i RBV lub terapii z zastosowaniem nowych leków przeciwwirusowych.

CZYNNIKI ZALEŻNE OD CZŁOWIEKA

Badania kliniczne wskazują, że odpowiedź wirusologiczna na leczenie zmniejsza się istotnie wraz ze wzrostem nasilenia włóknienia wątroby. W badaniu PROPHESYS zaawansowanie włóknienia F3–F4 związane było z ponad dwukrotnie niższym odsetkiem uzyskiwania SVR w porównaniu z pacjentami z minimalnym włóknieniem wątroby, oscylując w granicach około 20%. Ciekawych obserwacji dostarcza badanie ILLUMINATE, gdzie pacjenci leczeni przez 48 tygodni schematem opartym na telaprewirze, bez modyfikacji czasu terapii w zależności od odpowiedzi wirusologicznej, uzyskiwali SVR rzędu 92%, co było wynikiem porównywalnym do osiąganego w populacji chorych z mniej nasilonym włóknieniem. Z kolei w badaniu ADVANCE (telaprewir) pacjenci z marskością wątroby uzyskiwali SVR w 71%, co było odsetkiem znamiennie wyższym w porównaniu do terapii standardowej. W przypadku boceprewiru (SPRINT-2) nie zaobserwowano analogicznej zależności, a rozbieżność wyników nie pozwala na wysunięcie podobnych konkluzji.

Innymi zależnymi od gospodarza negatywnymi czynnikami predykcyjnymi uzyskania SVR oprócz zaawansowania włóknienia są: podeszły wiek, insulinooporność, otyłość – wskaźnik masy ciała (BMI) >30 kg/m², współzakażenie HBV i HIV, płeć męska i rasa czarna. Zależność pomiędzy prawdopodobieństwem uzyskania SVR a pochodzeniem rasowym jest częściowo tłumaczona częstością występowania korzystnego polimorfizmu IL-28B: najwyższą wśród Azjatów, a najniższą w populacji rasy czarnej.

Odkrycie związku pomiędzy polimorfizmem pojedynczych nukleotydów (SNP) w pobliżu genu interleukiny 28B (IL-28B) a skutecznością leczenia przeciwwirusowego PWZW C zelektryzowało środowiska naukowe zajmujące się badaniami nad terapią zakażeń HCV. Informacja ta odbiła się również echem w kręgach pacjentów z PWZW C oraz firm diagnostycznych, które w swojej ofercie umieściły komercyjne testy badania polimorfizmu IL-28B. Gen IL-28B znajduje się na chromosomie 19 i koduje białko IL28B – zaliczane do interferonów klasy III, określane również jako interferon lambda. W pobliżu genu IL28B na chromosomie 19 zidentyfikowano dotychczas co najmniej 4 miejsca polimorficzne, w których określony zestaw alleli był związany m.in. z lepszą odpowiedzią na leczenie przeciwwirusowe. Szczególne znaczenie przypisuje się tzw. „The Duke SNP” w regionie rs12979860. Badania dowodzą, że pacjenci posiadający układ alleli C/C lepiej odpowiadają na leczenie przeciwwirusowe PWZW C w porównaniu z osobami o zestawie alleli C/T oraz T/T. Preselekcja pacjentów z genotypem C/C do terapii przeciwwirusowej opartej na Peg-IFNα i RBV umożliwia osiągnięcie nawet do 80% SVR w tej populacji w porównaniu do 50–60% w populacji ogólnej. Polimorfizm IL-28B nie jest doskonałym czynnikiem prognostycznym. W odniesieniu do indywidualnego pacjenta obecność genotypu C/T lub T/T nie jest wystarczającym negatywnym predyktorem niepowodzenia terapii i nie może być argumentem przeciw jej włączeniu, zwłaszcza u chorych z zaawansowaną chorobą wątroby. W badaniu SPRINT-2 zastosowanie terapii trójlekowej opartej na boceprewirze (vs. terapia dwulekowa) nie zwiększyło istotnie szansy uzyskania SVR w grupie chorych z genotypem C/C (82% vs. 78%), natomiast zasadniczo poprawiło odpowiedź wirusologiczną u chorych z genotypem C/T (71% vs. 28%) oraz T/T (59% vs. 27%). W przypadku telaprewiru w badaniu ADVANCE terapia trójlekowa w porównaniu z terapią opartą na Peg-IFNα2a i RBV umożliwiła uzyskanie wyższego odsetka SVR we wszystkich grupach pacjentów – w grupie CC (90% vs. 64%), C/T (71% vs. 25%) oraz T/T (73% vs. 23%). Sprzeczne wyniki uzyskiwania SVR w grupach chorych z genotypem C/C leczonych Peg-IFNα i RBV [grupy kontrolne były nieliczne: 64 i 55 osób, więc i błąd spory – przyp. FK] w badaniach SPRINT i ADVANCE (78% vs. 64%) nie pozwalają na jednoznaczne określenie przydatności genotypu C/C przy wyborze określonej terapii. Natomiast jednoznacznie wskazują na przewagę terapii trójlekowej u chorych z genotypem C/T i T/T.

CZYNNIKI ZWIĄZANE Z ZAKAŻENIEM I ODPOWIEDZIĄ NA LECZENIE

Genotypy HCV były jednym z pierwszych parametrów wpływających na skuteczność leczenia PWZW C. Niestety, zakażenie genotypem 1 HCV, które w Polsce dotyczy ponad 80% pacjentów, wiąże się z niższą w porównaniu do genotypu 3 oraz 2 skutecznością leczenia – uzyskanie SVR jest możliwe u 40–60% leczonych. Dalsze badania wykazały zależność pomiędzy subgenotypami HCV 1a i 1b, a trwałą odpowiedzią wirusologiczną na leczenie dwulekowe (35–42% vs. 40–52%) oraz w terapii trójlekowej opartej na inhibitorach proteazy I generacji – telaprewirze (ADVANCE: 74% vs. 85%) i boceprewirze (SPRINT-2: 59–63% vs. 66–70%). Badania molekularne wskazują, że ryzyko gorszej odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju lekooporności w przypadku zakażenia genotypem 1a HCV jest wyższe, ponieważ wymaga tylko 1 mutacji, w porównaniu do genotypu 1b HCV, gdzie do pojawienia się oporności wirusa muszą zaistnieć 2 substytucje nukleotydowe.

Badania kliniczne wskazują również na istotną wartość predykcyjną wyjściowej wiremii HCV. Pacjenci z wiremią HCV < 800 000 IU/ml mają prawie dwukrotnie wyższą szansę eliminacji wirusa, w porównaniu z pacjentami z wysoką wiremią (64%–70% vs. 33%–39%). Badania ADVANCE i SPRINT-2 wskazują, że terapia trójlekowa prawie dwukrotnie zwiększa odsetek SVR w grupie chorych z wiremią HCV > 800 000 IU/ml.

Najlepszym predykatorem osiągnięcia SVR w terapii Peg-IFNα i RBV jest szybka odpowiedź wirusologiczna (RVR) wyrażona jako niewykrywalność wiremii HCV w 4. tygodniu leczenia. Uzyskanie RVR zwiększa szansę na wyleczenie (SVR) do 87–91% u chorych zakażonych genotypem 1 HCV. W przypadku terapii trójlekowej opartej na inhibitorach proteazy I generacji około 60% pacjentów uzyskuje RVR. Badania kliniczne nad DAA wskazują, że odsetek ten jest większy w terapii z zastosowaniem inhibitorów proteazy II generacji, zaś w przypadku schematów opartych na inhibitorze polimerazy HCV lub inhibitorze NS5A sięga nawet 98%. Oznacza to, że wprowadzenie DAA nowszej generacji ograniczy w przyszłości przydatność oceny odpowiedzi wirusologicznej w trakcie leczenia jako czynnika predykcyjnego SVR i przemawia za koniecznością wcześniejszej preselekcji pacjentów na podstawie wyjściowych parametrów wirusologicznych i zależnych od gospodarza.

Doświadczenia z zakresu terapii przeciwwirusowej w zakażeniach HBV i HIV pokazują, że w erze terapii z zastosowaniem DAA istotne znaczenie mogą mieć mutacje określające oporność na określone leki. Jednak należy pamiętać, że w heterogenicznej puli wirusa oprócz wariantów dzikich zawsze są obecne warianty noszące mutacje związane z opornością. Zdarza się, że lekooporność może być definiowana współwystępowaniem kilku mutacji. Dlatego ważne jest, aby stosowany lek miał wysoki potencjał przeciwwirusowy, który spowoduje szybką supresję replikacji HCV i zapobiegnie selekcji szczepów opornych.

W grupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia schematem standardowym terapia trójlekowa oparta na zarejestrowanych inhibitorach proteazy pozwoliła kilkukrotnie zwiększyć szansę na eliminację HCV. Prawdopodobieństwo uzyskania SVR pozostaje jednak w ścisłej zależności od profilu wcześniejszego braku odpowiedzi. Najniższe mają pacjenci, którzy nie odpowiedzieli całkowicie na wcześniejsze leczenie, najwyższe – pacjenci z nawrotem zakażenia HCV. Inaczej badania przedstawiają się w przypadku leczenia opartego na lekach wykazujących działanie przeciwwirusowe poprzez wpływ na czynniki zależne od gospodarza (HTA – host tergeting antivirals). W badaniu FUNDAMENTAL terapia trójlekowa z zastosowaniem inhibitora cyklofiliny – alisporiwiru, w skojarzeniu z Peg-IFNα2a i RBV umożliwiła uzyskanie SVR 68–77% niezależnie od typu wcześniejszego niepowodzenia leczenia.

POPRAWA SKUTECZNOŚCI TERAPII DWULEKOWEJ W OPARCIU O KLASYFIKACJĘ WG FERENCIEGO

W badaniu PROPHESYS Peter Ferenci i wsp. podjęli próbę opracowania algorytmu umożliwiającego identyfikację pacjentów rasy kaukaskiej, którzy mają wysokie prawdopodobieństwo uzyskania SVR w terapii dwulekowej Peg-IFNα2a i RBV. Obecnie zarejestrowane terapie trójlekowe umożliwiają uzyskanie wartości SVR rzędu 70–80%. Jednak stosowanie tych schematów wiąże się ze znacznym zwiększeniem kosztów terapii i narażeniem pacjentów na większą ilość działań niepożądanych. W kohorcie dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV włączonych do badania PROPHESYS (n=2109) wybranym predykatorom odpowiedzi wirusologicznej na leczenie przyporządkowano określoną liczbę punktów, których suma w sposób obiektywny pozwala ocenić prawdopodobieństwo uzyskania SVR. W populacji pacjentów, którzy w klasyfikacji punktowej uzyskali ≥5 punktów, SVR sięgało 76,7%. Suma 3–4 punktów wiązała się z SVR=54,9%, zaś 0–2 punkty z SVR=35%. Opracowany przez badaczy schemat oceny zastosowano również wobec pacjentów randomizowanych do badań klinicznych leczonych Peg-IFNα2a i RBV (n=720) uzyskując w grupie z punktacją ≥5 porównywalne wyniki (76,8%). Proponowany algorytm przedstawiono w tabeli 1.

 

Tabela 1.

Wybrane predyktory odpowiedzi wirusologicznej na leczenie przeciwwirusowe wraz z proponowaną punktacją wg Ferenciego i wsp.

Predyktor odpowiedzi wirusologicznej	kryteria	punktacja
wiek, lata	≤35	2
	>35 do ≤45	1
	>45	0
BMI, kg/m2	≤20	2
	>20, ale ≤22	1
	>22	0
HCV RNA, IU/ml	≤100 000	3
	>100 000, ale ≤400 000	2
	>400 000, ale ≤800 000	1
	>800 000	0
płytki krwi × 109/l	>150	1
	≤150	0
ALT (× GGN)	>3	1
	≤3	0
AST (× GGN)	≤1	1
	>1	0

(GGN – górna granica normy)

 

PRESELEKCJA FINANSOWA W WARUNKACH POLSKICH

Leczenie trójlekowe z zastosowaniem telaprewiru lub boceprewiru prawdopodobnie spowoduje około trzykrotne zwiększenie kosztów terapii do około 120 tys. zł w warunkach polskich. Udźwignięcie kosztów tej terapii jest trudne również w wysoko finansowanych systemach opieki zdrowotnej państw Europy Zachodniej czy Stanów Zjednoczonych. Stąd też istotne jest wyselekcjonowanie grupy pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi przy zastosowaniu leczenia dwulekowego, którzy odniosą największą korzyść z terapii trójlekowej. Symulacje finansowe wskazują, że przy zachowanej liczbie pacjentów włączanych rocznie do leczenia, zastosowanie terapii trójlekowej u zaledwie około 20% pacjentów (z nasilonym włóknieniem, genotypem „Duke” TT oraz brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie), spowoduje wzrost łącznych kosztów do ponad 150% aktualnych wydatków na ten cel. Z kolei wprowadzenie terapii trójlekowej przy zachowanym aktualnym budżecie może jeszcze bardziej ograniczyć dostępność do leczenia przeciwwirusowego, które w Polsce jest reglamentowane ze względów finansowych.

PODSUMOWANIE

W erze nowoczesnych, wysoce skutecznych, ale również kosztownych terapii przeciwwirusowych, istotne znaczenie ma odpowiednia selekcja pacjentów do określonego typu leczenia. Indywidualizacja terapii przeciwwirusowej w oparciu o niezależne predykatory odpowiedzi wirusologicznej stanowi przyszłość leczenia PWZW C, zwłaszcza w warunkach ograniczonego finansowania terapii. Podsumowując dotychczasowe badania naukowe na tym polu, można wnioskować, że:

• preselekcja będzie miała większe znaczenie niż odpowiedź w trakcie leczenia (RVR),

• zaawansowanie włóknienia jest ważnym elementem preselekcji, ale dotyczy ograniczonej liczby chorych,

• profil wcześniejszego braku odpowiedzi ma znaczenie przy terapii DAA pierwszej generacji, ale wydaje się bez znaczenia w przypadku stosowania HTA,

• przydatność preselekcji w oparciu o SNP „Duke” jest wciąż dyskusyjna z racji sprzecznych wyników badań 3. fazy z inhibitorami proteazy I generacji (ADVANCE vs SPRINT-2),

• w przyszłości nie jest wykluczona preselekcja ze względu na subgenotypowanie, aczkolwiek przy dużej liczbie leków w badaniach, do dalszego rozwoju preferowane będą leki pangenetyczne,

• preselekcja w oparciu o swoiste dla danego leku mutacje opornościowe, prawdopodobnie nie będzie miała znaczenia podczas stosowania leków o dużej sile działania,

• dokładna preselekcja pacjentów może gwarantować uzyskanie SVR na poziomie 77% nawet w wyniku terapii Peg-IFNα2a + RBV,

• decydująca jest i będzie preselekcja kosztowa.