23.11.2013

Simeprevir dopuszczony do stosowania w USA

Po Japonii i Kanadzie został dopuszczony do stosowania w USA trzeci na rynku inhibitor proteazy – simeprevir.
Dzisiaj amerykańska agencja leków i żywności FDA (U.S. Food and Drug Administration) zaakceptowała simeprevir do leczenia genotypu 1 HCV w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną dorosłych chorych z wyrównaną chorobą wątroby, włączając marskość, zarówno wcześniej nieleczonych, jak i uprzednio leczonych nieskutecznie 2-lekową terapią interferonową.
Simeprevir będzie sprzedawany pod nazwą OLYSIO®. Cenę hurtową w USA ustalono na 66 360 dolarów (na jedną terapię).

28.09.2013

Simeprevir powoli wchodzi na rynek


W Japonii został dopuszczony do stosowania kolejny inhibitor proteazy – simeprevir.
Należy więc się spodziewać, że bez przeszkód zostanie zarejestrowany na przełomie roku zarówno przez amerykańską agencję leków FDA, jak i europejską EMA.
Simeprevir stosuje się podobnie jak telaprevir – jako trzeci lek w terapii pegylowanym interferonem alfa z rybawiryną. W Europie ten lek został zgłoszony do leczenia nie tylko genotypu 1, ale również genotypu 4.

Trzy zasadnicze różnice, jakie dostrzegam, między simeprevirem a telaprevirem są następujące:
• simeprevir będzie zarejestrowany także dla genotypu 4,
• simeprevir powoduje znacznie łagodniejsze skutki uboczne niż telaprevir,
• simeprevir wchodzi w łagodne interakcje z lekami immunosupresyjnymi stosowanymi po przeszczepie wątroby (telaprevir potrafi zadziałać tak, jakby chory przyjął 70 kapsułek Prografu, a nie jedną!).

Prof. Mark Thursz jest przekonany, że simeprevir zagości w arsenale metod walki z HCV znacznie dłużej niż telaprevir i boceprevir.

Więcej o simeprevirze w artykule (trzeci temat):
http://noweleki.hepatitisc.pl/2013/04/wiesci-z-konferencji-easl.html

 

15.06.2013

Terapie bezinterferonowe dla genotypu 1


Trwa wyścig o wprowadzenie na rynek pierwszej terapii skutecznie leczącej genotyp 1 HCV bez interferonu, złożonej wyłącznie z tabletek, a więc wygodniejszej i przede wszystkim pozbawionej grypopodobnych i innych skutków ubocznych interferonu.

Analitycy są zgodni, że pierwszą taką terapią będzie terapia firmy Gilead, tuż-tuż za nią pojawi się terapia AbbVie, a nieco później – Bristol-Myers Squibb.

Te trzy terapie są już na ostatnim etapie badań klinicznych. Badania dwóch pierwszych terapii powinny zakończyć się pod koniec 2014 r. Zatem na przelomie lat 2015/2016 można się spodziewać dopuszczenia przez agencje leków (amerykańską FDA i europejską EMA) do stosowania. W 2016 r. leki pojawią się w aptekach. W Polsce będą refundowane najwcześniej w 2017 r. (zapewne dla bardzo nielicznej grupy chorych – ze względu na astronomiczne ceny).

[Aktualizacja:
Proszę zwrócić uwagę na datę powstania artykułu!!!

Wyścig biegnie szybciej, niż przypuszczałem. Wszystkie powyższe daty można przyspieszyć o rok.
Zdecydowanie aktualniejsze dane można znaleźć w nowszych artykułach:
– pierwsza terapia przeciw HCV bez interferonu o bardzo dużej skuteczności: Początek nowej ery »»»
– tańsza (ale nadal zbójecko droga!) i wygodniejsza terapia bez interferonu: HARVONI to jest to »»»
– i kolejna, sporo tańsza, a równie skuteczna: AbbVie tylko 2 miesiące za liderem »»»
– terapia bezinterferonowa refundowana w Polsce: Rewolucja w leczeniu HCV »»».
– kolejne terapie bezinterferonowe refundowane w Polsce: Koniec ery interferonu
]


O tym, kto zostanie zwycięzcą tego wyścigu, zdecydują skuteczność uzyskana w III fazie badań klinicznych oraz cena [wszystkie ceny są bardzo nieprzyzwoite – zwycięży najmniej nieprzyzwoita].

Na podstawie rezultatów uzyskanych w II fazie badań można się spodziewać skuteczności powyżej 90%. Jak dotąd terapia AbbVie wyróżnia się wysoką skutecznością w grupie null responderów (chorzy z całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie w uprzedniej terapii). Zestaw BMS również osiąga niezłe wyniki w grupie chorych uprzednio leczonych nieskutecznie.




Tymczasem niektórzy nie mogą tak długo czekać i kombinują inaczej...

Janssen we współpracy z Gilead prowadzi badania kliniczne II fazy COSMOS bezinterferonowego zestawu 2- lub 3-tabletkowego: simeprevirsofosbuvir +/– rybawiryna. Wyniki są obiecujące. Uzyskano skuteczność rzędu 90%.
Medivir announces interim results from Cohort 2 of the COSMOS study

Wiadomo, że w kwietniu zostały zgłoszone do rejestracji dwie interferonowe terapie 3-lekowe dla genotypu 1: Janssen zgłosił terapię z simeprevirem, natomiast Gilead swoją terapię z sofosbuvirem.
Na początku grudnia br. FDA powinna dopuścić te terapie do stosowania. Zatem na początku 2014 r. leki te powinny pojawić się w aptekach. Wtedy pojawi się dylemat.
[Aktualizacja 7.12.2013: Obydwa leki zostały już zarejestrowane w USA. Ceny hurtowe na jedną terapię zostały ustalone w wysokości: sofosbuvir (SOVALDI) – 84 000 dol., simeprevir (OLYSIO®) – 66 360 dol.
Aktualizacja 02.2014: Sovaldi został dopuszczony do obrotu w Europie, w Wlk. Brytanii kosztuje 35 tys. funtów, a w Niemczech 60 tys. euro.
Aktualizacja 05.2014: OLYSIO został dopuszczony do obrotu w Europie. W Charakterystyce produktu leczniczego znajdziemy zastrzeżenie, że „Olysio z sofosbuvirem należy stosować tylko u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie mogą stosować terapii interferonem, a jednocześnie wymagają pilnego leczenia”].



Paul E. Sax, profesor medycyny na Harvardzie, pisze [w czerwcu 2013 r.] następująco:

• Jeśli simeprevir i sofosbuvir zostaną zatwierdzone do leczenia genotypu 1 HCV, to zarówno jeden jak i drugi wyłącznie w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną (oczekuje się również rejestracji sofosbuviru tylko z rybawiryną do leczenia genotypów 2 i 3).

• Obydwa leki przyjmuje się po jednej tabletce raz dziennie. Łatwe!

• Obydwa leki będą kosztować majątek. Telaprevir kosztuje 50 tys. dolarów [w Polsce 125 tys. zł], a każdy z tych dwóch nowych leków będzie JESZCZE DROŻSZY od telapreviru.

• Prowizoryczne rezultaty badań COSMOS wykazują odsetek wyleczeń >90% wśród 80 null responderów bez marskości, którzy przyjmowali simeprevir i sofosbuvir z rybawiryną lub bez przez 12 tygodni albo 24 tygodnie. W tych badaniach nie występował interferon.

Jeśli dwie terapie zawierające te dwa leki zostaną zarejestrowane zgodnie z oczekiwaniami, można łatwo dojść do konkluzji, że wówczas najlepszą terapią przeciw genotypowi 1 HCV – pod każdym niemal względem: efektywności, bezpieczeństwa, skutków ubocznych, z wyjątkiem interakcji z innymi lekami i ceny – będzie terapia COSMOS: simeprevir z sofosbuvirem z lub bez rybawiryny. Z podkreśleniem: bez interferonu.

I to, moi drodzy, nazywa się pozarejestracyjne stosowanie leków (off-label use).

Spróbujmy spojrzeć na sprawę oczami różnych aktorów tego dramatu.

Jest styczeń 2014 r. Pacjent z nawrotem choroby po nieskutecznym 48-tygodniowym leczeniu interferonem z rybawiryną rozważa nowe możliwości leczenia.

Pacjent: Chcę dostać leki, które są najlepsze. Byłoby miło uniknąć tych paskudnych skutków ubocznych interferonu, które dopadły mnie przy poprzednim leczeniu.

Lekarz prowadzący: Chciałbym przepisać panu simeprevir z sofosbuvirem, aby uniknąć tych paskudnych skutków ubocznych interferonu, które dopadły pana przy poprzednim leczeniu. Nie mam jedynie pewności, czy przepisać rybawirynę i jak długo leczyć: 12 tygodni czy 24 tygodnie.

Pielęgniarka: Oczywiście, byłoby miło uniknąć tych paskudnych skutków ubocznych interferonu, które wystąpiły przy poprzednim leczeniu.

Towarzystwo ubezpieczeniowe: JEDNOCZEŚNIE simeprevir z sofosbuvirem? DWA leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym? Chyba żartujecie! Nie zapłacimy! Dopóki ten zestaw nie zostanie zatwierdzony przez agencję leków FDA, nie płacimy. Oto numer bezpłatnej infolinii, proszę tam zadzwonić i przedstawić swój przypadek, ale uprzedzam, że czas oczekiwania na zgłoszenie operatora jest dłuższy (co najmniej 10-krotnie) niż czas oczekiwania na połączenie z linią lotniczą przy próbie przebukowania biletu w czasie zamieci śnieżnej.

Koncern farmaceutyczny: Zainwestowaliśmy miliardy dolarów, aby wprowadzić ten lek na rynek. Jeśli ponadto uwzględnić oszczędności kosztów społecznych dzięki ograniczeniu liczby marskości wątroby, niewydolności wątroby, nowotworów wątrobokomórkowych, transplantacji wątroby itd., ta cena jest uzasadniona.

Stowarzyszenie chorych: Najlepsza terapia powinna być dostępna dla wszystkich.

Poproszony o komentarz ekspert akademicki, który aktualnie nie ma do czynienia z pacjentami, ponieważ właśnie pisze raporty i artykuły albo leci na konferencję: Liczność grupy w ramach badań COSMOS jest zbyt mała, aby na podstawie ich rezultatów zmieniać praktykę kliniczną.

Oczywiście, te dywagacje będą miały sens dopóty, dopóki nie pojawią się zarejestrowane terapie bezinterferonowe.
Paul E. Sax jest optymistą.

Both Simeprevir and Sofosbuvir Likely Approved by 2014 — Clinical/Ethical/Pharmacoeconomic Dilemmas Loom



03.05.2013

O mój wymarzony, o mój wytęskniony – nowy program lekowy

[Uwaga! Od napisania tego artykułu minęły już 2 lata.  Od 1 maja 2015 r. wiele tez zawartych w artykule straciło aktualność].

Doczekaliśmy się. Od 1 maja 2013 r. obowiązuje nowy program lekowy, który zawiera długo wyczekiwane tzw. interferonowe terapie 3-lekowe: pegylowany interferon alfa + rybawiryna + inhibitor proteazy telaprevir albo boceprevir.  Terapie 3-lekowe będą refundowane wyłącznie chorym, u których za pomocą biopsji stwierdza się włóknienie wątroby w stopniu co najmniej umiarkowanym (min. F2), i którzy dodatkowo spełniają któryś z warunków: najniekorzystniejszy (TT) genotyp interleukiny IL-28B lub przeszli wcześniej nieskuteczne leczenie 2-lekowe. Czy zatem powinniśmy odtrąbić sukces? Niestety, w tej beczce miodu znalazło się kilka chochli dziegciu. Mimo że jestem tylko pacjentem i laikiem, dostrzegam kilka skandalicznych aspektów nowego programu.
1. Telaprevir (Incivo) i boceprevir (Victrelis) znalazły się w programie lekowym „już” 19 miesięcy po dopuszczeniu przez europejską agencję leków EMA. Procedura dopisania tych leków do programu lekowego zajęła w Polsce 2–3 razy więcej czasu niż w innych krajach. Z czego wynika ta polska specyfika?
2. Chorych uprzednio nieleczonych z genotypem CT interleukiny IL-28B zaklasyfikowano do tej samej grupy co chorych z genotypem CC i wykluczono z droższego leczenia 3-lekowego.
Przyjrzyjmy się porównaniu odsetków wyleczeń za pomocą tańszej terapii 2-lekowej z droższą terapią 3-lekową [zob. Gastroenterology, Volume 139, Issue 1]. 

genotyp IL28B
CC
69%
90%
CT
33%
68%
TT
27%
65%

Zarówno przy genotypie TT, jak i CT, zastosowanie terapii 3-lekowej zwiększa szanse na wyleczenie ponad dwukrotnie (zaś przy genotypie CC rzeczywiście korzyść jest niewielka). 
Dlaczego zatem CT wrzucono do jednego worka z CC? Gdzie tu logika?
Czy chodziło o to, że owszem wpisujemy do programu lekowego drogą terapię, ale kryteria konstruujemy tak restrykcyjnie, aby nikogo w ten sposób nie leczyć? Żeby sprawę dobrze zrozumieć, trzeba wiedzieć, że 3-lekowa terapia z telaprevirem jest o 125 tysięcy zł droższa od 2-lekowej, zaś posiadaczami genotypu CT jest 52% chorych, a genotypu TT – zaledwie 18% chorych. Zatem wyłączając posiadaczy CT, wykluczamy trzy czwarte potrzebujących.
Zapewne obliczono efektywność kosztową i otrzymano, że bardziej opłaca się część pacjentów leczyć dwa razy niż tylko raz, ale drogo. Sęk w tym, że zapewne liczono wyłącznie koszty ministerstwa zdrowia, a nie wszystkie koszty społeczne. Gdyby było inaczej, genotyp CT zostałby potraktowany na równi z TT.
3. Powyższą zasadą prawdopodobnie kierowali się również autorzy wykreślenia możliwości zastąpienia biopsji fibroscanem. Fibroscan jest obarczony większym błędem, więc więcej chorych spełniałoby kryterium zaawansowania włóknienia. Zatem  wykreślono fibroscan z programu. Po Chinach, Kanadzie, Brazylii i Japonii w końcu nawet amerykańska agencja leków FDA dopuściła do stosowania w USA francuski FibroScan. W tym samym czasie w Polsce właśnie odstępuje się od korzystania z tego wynalazku. Przez 2 lata fibroscan figurował w programie lekowym – i nagle znika. Ze szkodą dla chorych.
Przy okazji pytanie za 100 punktów: kto ma siłę sprawczą wprowadzania zmian do programu lekowego? Według mojej wiedzy ustawa refundacyjna przerzuca obowiązek wnioskowania o zmiany w programach lekowych na firmy farmaceutyczne. Kto więc wykreślił z dotychczasowego programu możliwość zastąpienia biopsji fibroscanem?
4. Na koniec najbardziej skandaliczna sprawa. Nowy program lekowy nadal nie jest ani wystarczająco precyzyjny, ani wystarczająco elastyczny. Powinien posiadać choć jedną z tych cech. Powinien albo wymieniać różne szczególne wypadki, albo powinien być na tyle elastyczny, by lekarz mógł go dopasować do szczególnej sytuacji. To nie może być program dla przeciętnego Kowalskiego, bo przeciętny Kowalski nie istnieje. Każdy Kowalski jest specyficzny.
Program prawie całkowicie zapomina o pacjentach „trudnych”. Przykłady. Chorzy po transplantacji wątroby powinni być traktowani szczególnie, gdyż dla nich często jest to sprawa życia lub śmierci – rapid fibroser po przeszczepie wątroby nie może już sobie pozwolić na czekanie. Otóż chory po przeszczepie, który odpowiada późno na leczenie, powinien być leczony dłużej, gdyż inaczej ryzyko nawrotu choroby jest bardzo duże. Zaleca się, by takich chorych leczyć jeszcze 48 tygodni po uzyskaniu negatywizacji wiremii. Gdzie w programie jest miejsce na takie sytuacje?
Podobnie program nadal nie pamięta o chorych z genotypem 3 uprzednio leczonych nieskutecznie czy chorych z genotypem 1 z uprzednim całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie. Te grupy chorych też powinny – zdaniem Polskiej Grupy Ekspertów HCV – mieć wydłużone terapie. Za drogo? Chyba lepiej nieco drożej i skutecznie niż tanio i nieskutecznie.
Inny przykład. Co zrobić z chorym z małopłytkowością, który jednak nie ma objawów nadciśnienia wrotnego? Biopsja odpada, bo jest ryzyko krwawienia. Nowy pogram nie pozwala już u chorego bez nadciśnienia wrotnego zastąpić biopsji fibroscanem, a bez tego leczyć nie wolno. I wpada człowiek w czarną dziurę!
U chorego z naczyniakami wątroby program pozwala odstąpić od biopsji. Ale jak wtedy – odstępując od biopsji – potwierdzić co najmniej 2. stopień włóknienia wymagany do leczenia telaprevirem albo boceprevirem? Tego program nie precyzuje.
Program jest za mało precyzyjny, więc nie uwzględnia wszystkich szczególnych wypadków, a jednocześnie jest za mało elastyczny, za mało ogólny, by pozwolić lekarzowi na dostosowanie go do tych szczególnych przypadków. Zamiast sformułować ogólne zasady, usiłuje być szczegółowy, ale tylko usiłuje – nie potrafi uwzględnić wszystkich możliwości. Moim skromnym zdaniem jest to więc bubel.
System opracowywania programów lekowych jest wadliwy, skoro nawet laik dostrzega dziury w wytworze tego systemu.


B.2. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (ICD-10 B 18.2)

ŚWIADCZENIOBIORCY

1. Kryteria kwalifikacji
1.1. Do programu kwalifikowani są świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3. roku życia, chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria:
1) obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej;
2) obecność przeciwciał anty-HCV;
3) zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby.
U pacjentów z genotypem 2 i 3 można odstąpić od biopsji wątroby, uwzględniając wyniki nieinwazyjnych metod badania o potwierdzonej naukowo wiarygodności diagnostycznej, tj. badania elastograficznego, fibroskanu. U pacjentów z genotypem 1 i 4 można odstąpić od biopsji w przypadku marskości wątroby z nadciśnieniem wrotnym (hipersplenizm, żylaki przełyku) i naczyniakowatości wątroby.
1.2. Do programu są kwalifikowani świadczeniobiorcy powyżej 3. roku życia z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV, niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym wątroby.
2. U świadczeniobiorców w wieku od 3. do 18. roku życia stosuje się wyłącznie interferon pegylowany alfa-2b albo rekombinowany alfa-2b.
3. Interferony pegylowane alfa w ramach programu mogą być stosowane:
1) w monoterapii:
a) u świadczeniobiorców dializowanych;
b) u świadczeniobiorców przed i po przeszczepach narządowych;
c) u świadczeniobiorców z przeciwwskazaniami do stosowania lub nadwrażliwością na rybawirynę;
2) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną u świadczeniobiorców:
a) nieleczonych uprzednio interferonami;
b) z nawrotem zakażenia;
c) u których terapia interferonem rekombinowanym alfa lub interferonem rekombinowanym alfa i rybawiryną okazała się nieskuteczna;
d) przed i po przeszczepach narządowych;
e) u których terapia interferonem pegylowanym innego typu okazała się nieskuteczna jedynie w przypadku obserwowanej progresji choroby.
3) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną i telaprewirem albo rybawiryną i boceprewirem u świadczeniobiorców powyżej 18. roku życia z genotypem 1:
a) uprzednio leczonych nieskutecznie interferonem pegylowanym i rybawiryną, u których leczenie było przerwane po 12 tygodniach z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej albo
b) z brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną, przy czym stężenie HCV RNA przez cały okres terapii nie uległo obniżeniu o więcej niż 2 logarytmy dziesiętne (100-krotnie) albo
c) z nawrotem zakażenia po terapii interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną zakończonej uzyskaniem negatywnego wyniku HCV RNA (HCV RNA niewykrywalne w chwili zakończenia terapii, lecz wykrywalne w okresie obserwacji po leczeniu) albo
d) z częściową odpowiedzią na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną (stężenie HCV RNA w trakcie terapii uległo obniżeniu o więcej niż 2 logarytmy dziesiętne (100-krotnie), ale przez cały czas było wykrywalne).
Świadczeniobiorcy, o których mowa w lit. a-d muszą mieć stwierdzone włóknienie wątroby w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera.
4) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną i telaprewirem albo rybawiryną i boceprewirem u świadczeniobiorców powyżej 18. roku życia z genotypem 1 uprzednio nieleczonych:
a) u których stwierdza się włóknienie w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera oraz
b) u których stwierdza się genotyp rs 12979860 IL 28  T/T.
4. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonami pegylowanymi alfa:
1) przewlekłe zapalenie wątroby lub wyrównana marskość wątroby;
2) pozawątrobowa manifestacja zakażenia HCV, niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym.
5. Interferony rekombinowane alfa w ramach programu mogą być stosowane:
1) w monoterapii:
a) u świadczeniobiorców dializowanych;
b) u świadczeniobiorców przed lub po przeszczepach narządowych;
c) u świadczeniobiorców z przeciwwskazaniami do stosowania lub nadwrażliwością na rybawirynę;
2) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną.
U świadczeniobiorców od 3. do 18. roku życia stosuje się interferon rekombinowany alfa-2b, po spełnieniu przez nich łącznie następujących warunków:
a) brak wcześniejszego leczenia;
b) brak cech dekompensacji czynności wątroby;
c) twierdzenie obecności HCV-RNA w surowicy;
d) stwierdzenie obecności przeciwciał anty-HCV w surowicy.
6. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonami rekombinowanymi alfa:
1) przeciwwskazania do stosowania interferonu pegylowanego;
2) nietolerancja lub działania niepożądane po stosowaniu interferonu pegylowanego;
3) przeciwwskazania do zastosowania interferonu pegylowanego alfa-2b u świadczeniobiorców poniżej 18. roku życia.
Interferon rekombinowany alfa w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych jest stosowany tylko w przypadku niemożności zastosowania interferonu pegylowanego alfa.
7. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonem naturalnym:
1) niepowodzenie terapeutyczne po leczeniu interferonem pegylowanym lub interferonem rekombinowanym i potwierdzona celowość ponownego rozpoczęcia leczenia;
2) nietolerancja i inne działania niepożądane po stosowaniu interferonu pegylowanego lub interferonu rekombinowanego;
3) zaawansowane włóknienie lub wyrównana marskość wątroby.
8. Kryteria uniemożliwiające kwalifikację do programu:
1) nadwrażliwość na substancję czynną lub substancję pomocniczą;
2) niestwierdzenie HCV RNA w surowicy lub w tkance wątrobowej przy obecności przeciwciał anty-HCV;
3) niewyrównana marskość wątroby;
4) ciężka współistniejąca choroba serca, w tym niewydolność krążenia, niestabilna choroba wieńcowa;
5) niewyrównana cukrzyca insulinozależna;
6) choroby o podłożu autoimmunologicznym z wyłączeniem autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu II (anty-LKM-1);
7) niewyrównana nadczynność tarczycy;
8) retinopatia (po konsultacji okulistycznej);
9) padaczka (po konsultacji neurologicznej);
10) czynne uzależnienie od alkoholu lub środków odurzających;
11) ciąża lub karmienie piersią;
12) czynna psychoza, depresja (po konsultacji psychiatrycznej);
13) choroba nowotworowa czynna lub z dużym ryzykiem wznowy (po konsultacji onkologicznej, hematoonkologicznej lub hematologicznej);
14) inne przeciwwskazania do stosowania poszczególnych rodzajów interferonu, rybawiryny, telaprewiru albo boceprewiru określone w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.
9. Kryteria wyłączenia z programu:
1) ujawnienie okoliczności określonych w ust. 8 w trakcie leczenia;
2) działania niepożądane stosowanych w programie leków uzasadniające przerwanie leczenia:
a) w opinii lekarza prowadzącego terapię lub
b) zgodnie z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych.

SCHEMAT DAWKOWANIA LEKÓW W PROGRAMIE

1. Interferon pegylowany alfa-2a
1.1. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2a w terapii skojarzonej z rybawiryną lub w monoterapii:
1) 180 μg;
2) 135 μg – u świadczeniobiorców ze schyłkową niewydolnością nerek;
3) w przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa jest redukcja dawki (interferonu lub rybawiryny) albo przerwanie leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.
1.2. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem pegylowanym alfa-2a:
1) genotyp 1 lub 4:
a) 1000 mg/dobę dla świadczeniobiorców o masie ciała poniżej 75 kg,
b) 1200 mg/dobę dla świadczeniobiorców o masie ciała równej lub powyżej 75 kg;
2) genotyp 2 lub 3 – 800 mg/dobę.
1.3. Czas terapii dla leczenia skojarzonego:
1) genotyp 1 lub 4:
a) 48 tygodni, gdy po 12 tygodniach stwierdzono brak wiremii HCV RNA,
b) dopuszczalne jest leczenie przez 24 tygodnie, gdy stwierdzono:
– niskie wyjściowe miano wirusa (≤ 800 000 j.m./ml) oraz
– brak wiremii HCV RNA w 4. tygodniu leczenia oraz
– brak wiremii HCV RNA w 24. tygodniu leczenia,
c) 72 tygodnie, gdy po 12 tygodniach leczenia wiremia HCV RNA obniża się o co najmniej 2 log10 i zanika po 24 tygodniach leczenia;
2) genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie;
3) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HIV i HCV – 48 tygodni;
4) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HBV i HCV – 48 tygodni.
1.4. Leczenie należy przerwać u świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby do 2 stopnia włącznie w skali Scheuera, zakażonych genotypem 1 lub 4, u których:
a) po 12 tygodniach terapii nie stwierdza się spadku wiremii o minimum 2 log10 względem wartości wyjściowej albo
b) po 24 tygodniach terapii wiremia HCV RNA jest nadal wykrywalna, mimo że po 12 tygodniach zmniejszyła się o ponad 2 log10 względem wartości wyjściowej.
1.5. U świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby powyżej 2 stopnia w skali Scheuera lub manifestacją pozawątrobową zakażenia HCV terapię kontynuuje się do 48 tygodni.
2. Interferon pegylowany alfa-2b
2.1. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2b w terapii skojarzonej z rybawiryną:
1) 1,5 μg/kg masy ciała/tydzień – świadczeniobiorcy powyżej 18. roku życia;
2) 60 μg/m2 powierzchni ciała/tydzień – świadczeniobiorcy w wieku od 3. do 18. roku życia;
3) w leczeniu skojarzonym świadczeniobiorcom o różnej masie ciała można podać zalecaną dawkę interferonu pegylowanego alfa-2b określoną w pkt 1, stosując wstrzykiwacze lub fiolki o różnej mocy w połączeniu z rybawiryną w odpowiedniej dawce zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla interferonu pegylowanego alfa-2b;
4) w przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa jest redukcja dawki (interferonu lub rybawiryny) albo przerwanie leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.
2.2. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2b w monoterapii:
1) 0,5 μg/kg masy ciała/tydzień lub
2) 1,0 μg/kg masy ciała/tydzień. Szczegóły dotyczące dawkowania w tym przypadku określone są w Charakterystyce Produktu Leczniczego.
2.3. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem pegylowanym alfa-2b – zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla interferonu pegylowanego alfa-2b.
2.4. Czas terapii dla leczenia skojarzonego:
1) genotyp 1 lub 4:
a) 48 tygodni, gdy po 12 tygodniach stwierdzono brak wiremii HCV RNA,
b) dopuszczalne jest leczenie przez 24 tygodnie, gdy stwierdzono:
– niskie wyjściowe miano wirusa (< 600 000 j.m./ml) oraz
– brak wiremii HCV RNA w 4. tygodniu leczenia oraz
– brak wiremii HCV RNA w 24. tygodniu leczenia,
c) 72 tygodnie, gdy po 12 tygodniach leczenia wiremia HCV RNA obniża się o co najmniej 2 log10 i zanika po 24 tygodniach leczenia;
2) genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie;
3) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HIV i HCV – 48 tygodni.
2.5. Leczenie należy przerwać u świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby do 2 stopnia włącznie w skali Scheuera, zakażonych genotypem 1 lub 4, u których:
a) po 12 tygodniach terapii nie stwierdza się spadku wiremii o minimum 2 log10 względem wartości wyjściowej albo
b) po 24 tygodniach terapii wiremia HCV RNA jest nadal wykrywalna, mimo że po 12 tygodniach zmniejszyła się o ponad 2 log10 względem wartości wyjściowej.
2.6. U świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby powyżej 2 punktów w skali Scheuera lub manifestacją pozawątrobową zakażenia HCV terapię kontynuuje się do 48 tygodni.
3. Interferon rekombinowany alfa-2a oraz interferon rekombinowany alfa-2b
3.1. Dawkowanie interferonu rekombinowanego alfa-2a oraz interferonu rekombinowanego alfa-2b w terapii skojarzonej z rybawiryną lub w monoterapii:
1) świadczeniobiorcy powyżej 18. roku życia – zgodnie z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych;
2) świadczeniobiorcy od 3. do 18. roku życia (może być stosowany jedynie interferon rekombinowany alfa-2b) – 3 mln j.m./m2 powierzchni ciała, 3 razy w tygodniu przez 24 lub 48 tygodni, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego.
3.2. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem rekombinowanym alfa-2a lub interferonem rekombinowanym alfa-2b:
1) 1000 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych dla świadczeniobiorców dorosłych o masie ciała poniżej 75 kg;
2) 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych dla świadczeniobiorców dorosłych o masie ciała równej lub powyżej 75 kg;
3) 15 mg/kg masy ciała / dobę dla świadczeniobiorców od 3 do 18 roku życia.
4. Interferon naturalny – dawkowanie i czas trwania leczenia zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego.
5. Telaprewir
Telaprewir stosowany jest w dawce 750 mg 3 x dziennie (po 2 tabletki co ok. 8 godzin).
5.1. Schemat terapii polega na stosowaniu we wszystkich grupach chorych 3 leków (telaprewiru, interferonu pegylowanego alfa oraz rybawiryny) przez okres pierwszych 12 tygodni terapii. Terapia kontynuowana jest następnie z użyciem 2 leków (interferonu pegylowanego alfa oraz rybawiryny) i jej długość uzależniona jest od odpowiedzi na terapię.
5.2. Świadczeniobiorcy dotychczas nieleczeni i świadczeniobiorcy z nawrotem po poprzedniej terapii:
a) z niewykrywalnym HCV RNA w 4. i 12. tygodniu leczenia – całkowity czas leczenia wynosi 24 tygodnie.
b) z marskością wątroby lub wykrywalnym HCV RNA poniżej 1000 IU/ml – całkowity czas leczenia wynosi 48 tygodni.
5.3. Świadczeniobiorcy z częściową odpowiedzią na uprzednie leczenie oraz świadczeniobiorcy z niepowodzeniem poprzedniej terapii:
a) świadczeniobiorcy z HCV RNA poniżej 1000 IU/ml w 4. i 12. tygodniu leczenia – czas leczenia wynosi 48 tygodni
5.4. U wszystkich świadczeniobiorców, u których nie doszło do redukcji HCV RNA poniżej 1000 IU/ml w 4. albo w 12. tygodniu, terapia powinna być przerwana, ponieważ prawdopodobieństwo osiągnięcia u nich trwałej odpowiedzi wirusowej (SVR) jest znikome.
5.5. U świadczeniobiorców, u których planowany czas leczenia wynosi 48 tygodni leczenie należy przerwać jeśli HCV RNA będzie wykrywalne w 24. lub 36. tygodniu.
5.6. U świadczeniobiorców wcześniej niereagujących na leczenie należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania RNA HCV pomiędzy 4. i 12. tygodniem. Jeżeli stężenie RNA HCV wyniesie > 1000 IU/ml, należy przerwać leczenie telaprewirem, interferonem pegylowanym alfa oraz rybawiryną.
5.7. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowanymi lekami możliwa jest redukcja dawki interferonu i rybawiryny według wskazań ujętych w Charakterystykach Produktów Leczniczych.
5.8. Nie należy stosować redukcji dawek telaprewiru.
5.9. Telaprewir nie powinien być stosowany w monoterapii.
W przypadku konieczności przerwania leczenia pegylowanym interferonem alfa należy także odstawić telaprewir.
6. Boceprewir
6.1. Boceprewir musi być podawany w skojarzeniu z interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym boceprewir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego interferonu pegylowanego alfa i rybawiryny.
6.2. Zgodnie z zasadami rejestracyjnymi leku zastosowanie boceprewiru jest poprzedzone czterotygodniowym cyklem terapii dwulekowej, określanym jako faza wprowadzająca (lead-in).
Polega ona na zastosowaniu interferonu pegylowanego alfa w skojarzeniu z rybawiryną. Obniżenie wiremii w tym okresie ma zapobiegać powstawaniu lekooporności na boceprewir.
6.3. Zalecana dawka produktu leczniczego boceprewir wynosi 800 mg, podawany doustnie 3x dobę (TID) z jedzeniem (posiłkiem lub lekką przekąską).
Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego boceprewir wynosi 2400 mg. W przypadku przyjmowania produktu leczniczego bez posiłku można spodziewać się zmniejszenia skuteczności końcowej w wyniku suboptymalnej ekspozycji ustrojowej.
6.4. U świadczeniobiorców uprzednio leczonych z całkowitym brakiem odpowiedzi wirusologicznej (null responders) oraz z marskością wątroby leczenie powinno trwać 48 tygodni: po czterotygodniowej fazie wstępnej dwulekowej przez 44 tygodnie należy prowadzić terapię trójlekową.
6.5. U świadczeniobiorców, o których mowa w ust. 6.4, czas trwania terapii trójlekowej z zastosowaniem boceprewiru wdrażanej po pierwszych 4 tygodniach terapii dwulekowej nie powinien być krótszy niż 32 tygodnie. Ze względu na narastające ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia boceprewirem (zwłaszcza niedokrwistości), jeżeli pacjent źle toleruje leczenie, należy rozważyć możliwość zmiany schematu leczenia trójlekowego w 12 ostatnich tygodniach cyklu leczenia na schemat dwulekowy (interferon pegylowany alfa oraz rybawiryna).
6.6. U chorych:
a) u których wystąpił nawrót, czyli HCV RNA było niewykrywalne pod koniec poprzedniej terapii, lecz wykrywalne w czasie 24- tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia,
b) z częściową odpowiedzią na wcześniejszą terapię, kiedy stężenie HCV RNA obniżyło się w trakcie poprzedniego leczenia o co najmniej 2 log10 (100-krotnie) w 12. tygodniu leczenia, lecz było nadal wykrywalne w 24. tygodniu lub reaktywacja wiremii wystąpiła w późniejszym okresie leczenia,
c) wcześniej nieleczonych, u których w 8. tygodniu HCV RNA jest wykrywalne, a w 24. tygodniu niewykrywalne
– leczenie powinno trwać 48 tygodni: po czterotygodniowej fazie wstępnej należy przez 32 tygodnie prowadzić terapię trójlekową, a następnie przez kolejnych 12 tygodni stosuje się wyłącznie interferon pegylowany alfa i rybawirynę.
6.7. U chorych wcześniej nieleczonych, u których HCV RNA jest niewykrywalne w 8. i 24. tygodniu leczenia leczenie powinno trwać 28 tygodni: po 4-tygodniowej fazie wstępnej należy przez 24 tygodnie prowadzić terapię trójlejkowej.
6.8. Leczenie należy przerwać, jeśli:
a) wiremia w 12. tygodniu terapii przekracza 100 IU/ml albo
b) wiremia w 24. tygodniu jest nadal wykrywalna (≥ 25 IU/ml).

BADANIA DIAGNOSTYCZNE WYKONYWANE W RAMACH PROGRAMU

1. Badania przy kwalifikacji do leczenia interferonami (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami):
1) oznaczenie PCR HCV metodą ilościową;
2) morfologia krwi;
3) oznaczenie poziomu AIAT;
4) proteinogram;
5) czas lub wskaźnik protrombinowy;
6) oznaczenie autoprzeciwciał;
7) oznaczenie poziomu TSH;
8) oznaczenie poziomu fT4 lub fT3;
9) oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
10) oznaczenia poziomu mocznika i kreatyniny;
11) oznaczenie poziomu glukozy;
12) oznaczenie przeciwciał anty-HIV;
13) oznaczenie antygenu Hbs;
14) USG jamy brzusznej;
15) biopsja wątroby – w przypadkach uzasadnionych kryteriami kwalifikacji;
16) próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;
17) oznaczenie genotypu HCV u osób leczonych interferonami pegylowanymi;
18) oznaczenie polimorfizmu genu rs 12979860 IL 28 u osób wcześniej nieleczonych, u których planowane jest zastosowanie leczenia złożonego z interferonu pegylowanego alfa, rybawiryną i telaprewiru albo boceprewiru.
2. Monitorowanie leczenia interferonami (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami):
1) świadczeniobiorcy z genotypem 2 lub 3 leczeni interferonem alfa pegylowanym:
a) w 1. dniu:
– oznaczenie poziomu AIAT;
– morfologia krwi;
– próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;
b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24. tygodniu:
– oznaczenie poziomu AIAT;
– morfologia krwi;
c) w 12. tygodniu:
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
d) w 24. tygodniu:
– oznaczenie poziomu GGTP;
– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
– oznaczenie poziomu AFP;
– proteinogram;
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– USG jamy brzusznej;
e) w 48. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
2) świadczeniobiorcy z genotypem 1 lub 4 leczeni interferonem alfa pegylowanym:
a) w 1. dniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
– próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;
b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40., 44., 48., 52., 56., 60., 64., 68., 72. tygodniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
c) w 4. tygodniu:
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową u świadczeniobiorców leczonych telaprewirem oraz (w genotypie 1) u świadczeniobiorców z wyjściową wiremią, poniżej 600 000 IU/ml;
d) w 8. tygodniu:
– oznaczenie PCR HCV metodą jakościową u osób leczonych boceprewirem;
e) w 12., 24., 36., 48., 60. tygodniu:
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
f) w 12. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową;
g) w przypadku leczenia telaprewirem u świadczeniobiorców wcześniej nie reagujących na terapię interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną należy wykonać dodatkowe oznaczenia PCR HCV metodą ilościową pomiędzy 4. a 12. tygodniem terapii trójskładnikowej;
h) w 24. tygodniu:
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– oznaczenie poziomu AFP;
i) na zakończenie leczenia – w 24. albo 48., albo 72. tygodniu:
– oznaczenie poziomu GGTP;
– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
– oznaczenie poziomu AFP;
– proteinogram;
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– USG jamy brzusznej;
j) po 24 tygodniach od zakończenia leczenia – w 48. albo 72., albo 96. tygodniu
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
3) świadczeniobiorcy leczeni interferonem rekombinowanym alfa albo interferonem naturalnym alfa:
a) w 1. dniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
– próba ciążowa;
b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40., 44., 48. tygodniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
c) w 12., 24., 36. tygodniu:
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
d) na zakończenie leczenia – w 24. albo 48. tygodniu:
– oznaczenie poziomu GGTP;
– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
– oznaczenie poziomu AFP;
– proteinogram;
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– USG jamy brzusznej;
e) po 24 tygodniach od zakończenia leczenia – w 48. albo 72. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową.

24.04.2013

Dobre wiadomości z konferencji EASL

W związku z rozpoczynającą się konferencją EASL (48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver) czeka nas w najbliższych dniach wysyp dobrych wiadomości.

 

Genialny duet: daclatasvir + sofosbuvir w leczeniu opornych


W badniu wzięło udział 41 chorych z genotypem 1 uprzednio leczonych nieskutecznie interferonową terapią 3-lekową z telaprevirem albo boceprevirem (czyli leczeni nieskutecznie tym cudem, którym od 1 maja leczy się również w Polsce, a który jest standardem na świecie).
Przez 24 tygodnie chorym podawano daclatasvir (inhibitor NS5A firmy Bristol-Myers Squibb) i sofosbuvir (nuc – nukleozydowy inhibitor polimerazy firmy Gilead). Połowa leczonych dodatkowo dostawała rybawirynę.
Wszyscy, 100% – absolutnie wszyscy, uzyskali SVR24 (wyjaśnienie dla nowicjuszy: niewykrywalna wiremia 24 tygodnie po zakończeniu leczenia, czyli trwała odpowiedź wirusologiczna, co można potocznie nazywać wyleczeniem).

 

Terapia 3-tabletkowa (bez interferonu) dla genotypu 1 firmy AbbVie (d. Abbott)


Jedna z czołowych terapii bezinterferonowych dla genotypu 1: inhibitor proteazy ABT-450/r wzmacniany ritonavirem + inhibitor NS5A ABT-267 (w jednej tabletce) + nienukleozydowy inhibitor polimerazy ABT-333 + rybawiryna

Przytoczę na początek tabelkę z odsetkami trwałych odpowiedzi wirusologicznych (SVR24) uzyskanymi w fazie 2b badań klinicznych (nazwanych poetycko „Aviator”):

Odsetek SVR24 wg grup chorych uzyskany w badaniu klinicznym „Aviator”

grupa chorych
uprzednio nieleczeni
(treatment naïve)
całkowity brak odpowiedzi w uprzednim leczeniu
(null responders)
genotyp 1a 
91% (n=108)
93% (n=55)
genotyp 1b 
98% (n=50)
97% (n=33)
genotyp IL28B nie-CC
95% (n=115)
94% (n=85)
genotyp IL28B CC
89% (n=44)
100% (n=3)
log (wiremia) ≥7
89% (n=35)
91% (n=22)
log (wiremia) <7 
94% (n=124)
96% (n=66)
włóknienie F0–F1
94% (n=113)
95% (n=41)
włóknienie F2–F3
91% (n=42)
93% (n=45)
mężczyźni
92% (n=78)
93% (n=55)
kobiety
94% (n=81)
97% (n=33)

Wprawdzie – jak to w fazie 2 – grupy były bardzo nieliczne (w skrajnym wypadku 3-osobowe, n=3), więc i błąd bardzo duży, ale mimo to rezultaty wyglądają zachwycająco.
 
Ciekawostki:
• amerykański genotyp (1a) jest trudniejszy do leczenia niż europejski (1b),
• na 88 null responderów tylko 3 miało genotyp CC (na marginesie: medycy robią rozróżnienie: CC i nie-CC; natomiast dusigrosze rozróżniają: nie-TT i TT),
• za próg wysokiej wiremii przyjęto 10 mln IU/ml

Spośród 247 analizowanych pacjentów 4 (1,6%) musiało przerwać terapię z powodu skutków ubocznych.  Poważne działania niepożądane zaobserwowano u 4 (1,6%) pacjentów, w tym u jednego artralgię. Inne skutki uboczne zgłaszane przez co najmniej 10% badanych: ból głowy, uczucie zmęczenia, nudności, bezsenność, biegunka. 6 chorych zanotowało znacznie podwyższoną bilirubinę, a jeden znaczny wzrost transaminaz.

Warto podkreślić, że w lutym rozpoczęły się badania kliniczne 2. fazy dla chorych po transplantacji wątroby. Na razie obejmują one 30 ochotników w USA.

Z moich szacunków wynika, że ta terapia bezinterferonowa dla genotypu 1 firmy Abbott może być dostępna w Polsce za 4 lata. Ostatnia, 3. faza badań klinicznych tej terapii zakończy się w listopadzie 2014 r. Do tego trzeba doliczyć kilka miesięcy na opracowanie aplikacji o zarejestrowanie plus 8 miesięcy na rozpatrzenie przez agencje leków (FDA i EMA), a do tego pół roku na formalność – wpisanie do polskiego wykazu leków (na podstawie decyzji EMA). Wychodzi, że w 2016 r. będzie można te leki kupić w polskiej aptece. A rok później (ustawa mówi o 180 dniach na podjęcie decyzji + 60 dni na negocjacje cenowe) może będzie refundowana...
Amerykańska agencja leków FDA właśnie uznała tę terapię za przełomową, co oznacza przyspieszenie procedury rejestracji oraz daje pewne możliwości skrócenia badań klinicznych. Warto podkreślić, że procedurę wprowadzono w 2012 r. i dotąd do FDA złożono 60 wniosków o przyznanie statusu Breakthrough Therapy, z czego 15 rozpatrzono pozytywnie – 3 z nich należą właśnie do AbbVie.

Przy okazji warto wspomnieć, że omawiany koktajl ściga się z co najmniej dwoma innymi.
Firma Gilead rozpoczyna kolejny etap 3. fazy badań klinicznych zestawu, który jest odpowiednikiem genialnego duetu opisanego wyżej, ale składającego się wyłącznie z substancji firmy Gilead. Skład terapii: sofosbuvir (nuc) + ledipasvir (inhibitor NS5A) w jednej tabletce +/– rybawiryna. Tym razem w trzech 200-osobowych grupach będzie porównywana skuteczność terapii 8-tygodniowej (z rybawiryną lub bez) z 12-tygodniową bez rybawiryny. Na poprzednich etapach sprawdza się skuteczność terapii 12-tygodniowej i 24-tygodniowej. Rezultaty 2. fazy badań tych skróconych, 8- i 12-tygodniowych terapii były bardzo obiecujące. W każdej z grup, które liczyły po 19–21 osób co najwyżej jeden chory nie osiągnął SVR. Badania powinny zakończyć się w podobnym terminie co badania AbbVie.
Na marginesie warto wspomnieć, że w kwietniu firma Gilead zgłosiła do rejestracji terapie: bezinterferonową 2-tabletkową (sofosbuvir + rybawiryna) dla chorych z genotypem 2 i 3 uprzednio nieleczonych oraz leczonych nieskutecznie i nietolerujących interferonu, a także interferonową terapię 3-lekową z sofosbuvirem dla chorych z genotypami 1, 4, 5 i 6 uprzednio nieleczonych (zgłoszenie nie obejmuje chorych uprzednio leczonych nieskutecznie!).

Nieco mniej zawansowany w badanich klinicznych wydaje się być zestaw firmy Bristol-Myers Squibb: inhibitor NS5A daclatasvir + inhibitor proteazy asunaprevir + nienukleozydowy inhibitor polimerazy BMS-791325. Na konferencji EASL omówiono udział 66 uprzednio nieleczonych chorych z genotypem 1 w badaniach 2. fazy. Sprawdzano cztery schematy leczenia różniące się dawką i czasem trwania terapii. We wszystkich grupach uzyskano co najmniej 88% SVR.



Interferonowa terapia 3-lekowa z inhibitorem proteazy nowej generacji simeprevir (TMC-435, Janssen) dla genotypu 1 i 4


Terapia 3-lekowa: inhibitor proteazy simeprevir + pegylowany interferon alfa + rybawiryna.

Podaję rezultaty uzyskane w 3. fazie badań klinicznych dla dwóch grup chorych uprzednio nieleczonych z genotypem 1 (w grupie QUEST-1 stosowano wyłącznie Pegasys, grupa liczyła 394 osób, a w grupie QUEST-2 stosowano dwa interferony: Pegasys i PegIntron, ta grupa liczyła 391 osób).
 
Odsetki SVR12 w grupach chorych
(zwracam uwagę, że to SVR12, czyli 12 tygodni po zakończeniu, a nie SVR24)

 
QUEST-1
QUEST-2
genotyp IL-28B CC
94%
96%
genotyp IL-28B CT
76%
80%
genotyp IL-28B TT
65%
58%
włóknienie F0-F1
83%
85%
włóknienie F3-F4
70%
66%
ogółem
80%
81%

 
Odsetek chorych, którym skrócono terapię do 24 tygodni – po uzyskaniu spadku wiremii poniżej 25 IU/ml w 4. tygodniu i całkowitej negatywizacji w 12. tygodniu – wyniósł 85% w pierwszej grupie i 91% w drugiej.

Skutki uboczne obserwowano prawie identyczne jak przy terapii 2-lekowej.

Prof. Mark Thursz jest przekonany, że simeprevir zagości w arsenale metod walki z HCV znacznie dłużej niż telaprevir i boceprevir. Wydaje mi się, że ta opinia wynika głównie z łagodniejszych działań niepożądanych.




Co mnie szczególnie interesuje, simeprevir znacznie słabiej niż telaprevir wchodzi w interakcje z lekami immunosupresyjnymi (badania 1. fazy wykazały, że simeprevir zwiększa AUOC cyklosporyny o 19% i zmniejsza (!) AUOC takrolimusu o 17%; podczas gdy telaprevir potrafi zwiększyć AUC takrolimusu kilkudziesięciokrotnie).

Warto przy okazji podkreślić, że interferonowa terapia 3-lekowa z simeprevirem ma być stosowana do leczenia nie tylko genotypu 1, ale również genotypu 4.

28 marca 2013 r. Janssen Research & Development złożył w amerykańskiej agencji leków FDA wniosek o rejestrację leku.

Pod koniec kwietnia Janssen-Cilag złożył podobny wniosek o dopuszczenie do stosowania terapii 3-lekowej z inhibitorem proteazy simeprevir (dawniej TMC-435) do leczenia chorych z genotypem 1 i 4 w europejskiej agencji leków EMA.

Należy się spodziewać, że jesienią lek zostanie zarejestrowany przez EMA, potem w marcu zostanie umieszczony w polskim wykazie leków, a rok później dopisany do programu lekowego. Czyli za rok będzie dostępny za prywatne pieniądze, a za 2 lata być może będzie refundowany :-)