HARVONI to jest to

Jednotabletkowa terapia bezinterferonowa przeciw HCV:

• jedna tabletka raz dziennie;
• bardzo wysoki odsetek wyleczeń (94–99%);
• terapia najczęściej trwa tylko 12 tygodni, a w niektórych wypadkach można ją skrócić nawet do 8 tygodni;
• eliminuje potrzebę stosowania interferonu i rybawiryny;
• nieprzyzwoicie drogi lek.

Po uzyskaniu 25 września 2014 r. pozytywnej opinii Europejskiej Agencji Leków (EMA) nowy lek Harvoni® – sofosbuvir i ledipasvir w jednej tabletce – 17 listopada 2014 r. został dopuszczony do obrotu przez Komisję Europejską. Oznacza to, że koncern Gilead może już wprowadzić lek do obrotu na terenie Europejskiego Obszaru Gospodarczego (Unia Europejska oraz Norwegia, Islandia i Lichten­stein), zatem również na terenie Polski.
Lek Harvoni® jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych i jest zalecany do leczenia chorych z genotypem 1 i 4 przez 12 tygodni ewentualnie 24 tygodnie – w zależności od wcześniejszej historii leczenia i obecności marskości. Skrócenie terapii do 8 tygodni można rozważyć u chorych z genotypem 1 wcześniej nieleczonych bez marskości wątroby.
U chorych z genotypem 1 i 4 i niewyrównaną marskością wątroby lub oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby, a także chorych z genotypem 3 i marskością i/lub uprzednio leczonych nieskutecznie lek Harvoni® należy stosować w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. Harvoni jest również wskazany dla chorych z koinfekcją HCV/HIV.

Od 1 listopada 2015 r. – po roku od dopuszczenia do obrotu – Harvoni jest w Polsce refundowany. Zob. Koniec ery interferonu »»».

Zob. Charakterystyka produktu leczniczego Harvoni

European Commission Grants Marketing Authorization for Gilead’s Harvoni®▼ (Ledipasvir/Sofosbuvir), the First Single Tablet Regimen to Treat the Majority of Chronic Hepatitis C Patients With Genotype 1 and 4
European CHMP Adopts Positive Opinion for Gilead’s Harvoni (Ledipasvir/Sofosbuvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis C Infection in Adults

W USA Harvoni został dopuszczony do obrotu przez Agencję Żywności i Leków (FDA) 10 października 2014 r. Cenę nowego leku w USA koncern Gilead ustalił w wysokości 94 500 dolarów za 12-tygodniową terapię (63 000 dolarów za 8-tygodniową).
W europejskich aptekach Harvoni® dostępny jest od grudnia. Również w Europie ceny są zbójeckie (extortionate prices), choć 30–40% niższe niż w USA. We Francji ustalono cenę hurtową na 48 000 euro + 2,1% VAT (dostępny w szpitalach). W Wielkiej Brytanii – 39 tys. funtów. W fińskiej aptece widziano cenę 59,7 tys. euro, w niemieckiej 66,8 tys. euro (56,1 tys. euro + VAT), a w hiszpańskim oddziale tej samej apteki 58,4 tys. euro (bo VAT tylko 4%, a nie 19%). W szwedzkiej aptece kosztuje 452 tys. koron (ok. 48,4 tys. euro, VAT 0%). W Polsce cena urzędowa wynosi 221 tys. zł, czyli 52 tys. euro.

„Chciwość Gilead zabija chorych na WZW C”.
Protest organizacji: VOCAL New York, Health GAP, Treatment Action Group oraz ACT UP New York – zakłócenie konferencji Baird 2014 Healthcare, 4 września 2014 r., Nowy Jork

Lek generyczny będzie 100 razy tańszy

Natomiast jesienią 2015 r. w 91 krajach rozwijających się (żaden kraj europejski nie został zaliczony przez Gilead do tej kategorii, nawet uboga Ukraina, która ma bardzo poważny problem z HCV) dostępne będą licencyjne leki generyczne – pro­du­ko­wa­ne przez 11 indyjskich firm far­ma­ceu­tycz­nych na licencji Gilead – w cenie prawie 100 razy niższej. Zob.: Leki z Indii.
W Europie na leki generyczne poczekamy jeszcze prawie 20 lat – tak długo obowiązuje ochrona patentowa i tak długo te leki generyczne nie będą dopuszczone do obrotu w Europie. Gilead odzyska nakłady poniesione na zakup technologii i praw do sofosbuviru i ledipasviru już pod dwóch latach sprzedaży tych leków (Gilead niczego nie wymyślił, Gilead to kupił, gdy miał pewność, że to są bardzo skuteczne i bezpieczne leki). Po co więc 20 lat ochrony? Chyba trzeba znowu założyć maski i wyjść na ulice, protestując przeciwko ochronie „świętej własności intelektualnej”, domagając się przyznania licencji przymusowej i możliwości importu tanich leków z Indii...

Turystyka medyczna

Przy okazji przypomnę, że zgodnie z art. 68 prawa farmaceutycznego nie wymaga pozwolenia Prezesa Urzędu Produktów Leczniczych przywóz z zagranicy produktu leczniczego na własne potrzeby lecznicze w liczbie nieprzekraczającej pięciu najmniejszych opakowań (terapia 12-tygodniowa wymaga trzech słoiczków, a 8-tygodniowa dwóch).

Protest przed biurem Gilead w Paryżu, 12 sierpnia 2013 r.

[Aktualizacja marzec 2015 r. Można już zamówić przez internet licencyjny generyczny sofosbuvir, produkowany przez firmę Cipla (Hepcvir) lub produkowany przez firmę Natco).
Podkreślę, że chodzi tylko i wyłącznie o jeden składnik genialnego duetu, czyli sam sofosbuvir. Czekając na drugi składnik, ledipasvir, warto przytoczyć słowa szefa Cipla, że samo wykazanie stabilności substancji czynnej, stabilności składu oraz biodostępności zgodnej z lekiem oryginalnym zajmuje około 6 miesięcy. Nieoficjalne informacje zapowiadają lek na październik.
Aktualizacja grudzień 2015 r. Jest już dostępny generyczny ledipasvir/sofosbuvir, zob. Leki z Indii].

Licencja przymusowa na sofosbuvir i ledipasvir?

Przewodniczący organizacji pozarządowej Knowledge Eco­logy Inter­national – która od prawie 20 lat zajmuje się wpływem ochrony własności intelektualnej na opiekę zdrowotną i inne dziedziny życia – namawia stowarzyszenia pacjentów, również w krajach o średnio wysokim dochodzie, aby wnioskowały o licencje przymusowe i import tanich leków generycznych z Indii.
Licencję przymusową przyznaje urząd patentowy mimo braku zgody właściciela patentu, gdy „je­st to ko­niecz­ne do za­po­bie­że­nia lub usu­nię­cia sta­nu za­gro­że­nia bez­pie­czeń­stwa Pań­stwa, w szcze­gól­no­ści w dzie­dzi­nie (...) ochro­ny ży­cia i zdro­wia ludz­kie­go”.
Jeśli nawet do gry wejdzie konkurencja (AbbVie i Bristol-Myers Squibb) i ceny w Polsce spadną do poziomu 150 tys. zł za jedną terapię, to i tak nasze państwo będzie w stanie wyleczyć zaledwie około półtora tysiąca chorych rocznie. Zatem przez 20 lat wyleczymy 30 tysięcy chorych, zaś pozostałe 20 tysięcy wymagających pilnego leczenia po prostu umrze. Czyż taka sytuacja nie spełnia powyższego kryterium przyznania licencji przymusowej?
Francja planuje wydawać na leczenie HCV 12 razy więcej niż Polska – przy takiej samej liczbie chorych, ok. 200 tys. – a mimo to piętnaście organizacji pozarządowych podpisało petycję o przyznanie licencji przymusowej na sofosbuvir.
Okazuje się, że nie jestem jedynym oszołomem, który postuluje import tanich leków generycznych na podstawie licencji przymusowej. Lider hiszpańskiej partii Podemos wyrosłej z ruchu Oburzonych, Pablo Iglesias, również uważa, że tam, gdzie występuje konflikt interesów: dochody międzynarodowych koncernów – życie ludzkie, należy wybierać życie ludzkie. To przekonanie znalazło wyraz w petycji, którą Pablo Iglesias wraz z szefem organizacji pacjenckiej Plataforma Afectados por la Hepatitis C (PLAFHC) zawieźli 21 stycznia 2015 r. do Parlamentu Europejskiego. (Z Podemos współpracuje polska Partia RAZEM – dlatego zmieniłem kolor tła i umieściłem stosowny baner).
Podemos propone expropiar la patente de medicamentos contra la Hepatitis C
Los pacientes de Hepatitis C llevan su conflicto al Parlamento Europeo


Kto mógłby tę sprawę przeprowadzić w Polsce? Należy znaleźć importera, który odważyłby się nadepnąć na odcisk koncernowi farmaceutycznemu i najpierw skierował do koncernu prośbę o udzielenie zgody na import leku generycznego z Indii. Po odmowie należy wy­stą­pić do Urzędu Patentowego o przyznanie licencji przymusowej. Czy to jest możliwe do prze­pro­wa­dzenia? Wybitny fachowiec od prawa patentowego daje odpowiedź pozytywną: „Teoretycznie istnieją możliwości podjęcia działań również w Polsce”, choć zachowuje spory sceptycyzm.

„Leczenie WZW C jest naszym prawem”.
Demonstracja przed siedzibą departamentu zdrowia stanu Nowy Jork, 20 listopada 2014 r., Albany

W latach 1995–2011 (nowszych danych nie znalazłem) w 17 krajach zanotowano 24 przypadki złożenia wniosków o udzielenie licencji przymusowej na 40 patentów dotyczących 20 leków. Wprawdzie tylko połowa zakończyła się ogłoszeniem licencji przymusowej, ale zdecydowana większość – znaczącym obniżeniem ceny leków, czy to na skutek licencji przymusowej, czy licencji dobrowolnej, czy wreszcie udzielonych rabatów. 16 przypadków dotyczyło leków przeciw HIV/AIDS, a 4 dotyczyły innych chorób zakaźnych. Większość wniosków o licencje przymusowe została złożona w krajach o średnio wysokim dochodzie.

Aktywiści ACT UP (AIDS Coalition to Unleash Power) protestują przed stoiskiem Gilead przeciwko wysokiej cenie Sovaldi (sofosbuvir), 29 kwietnia 2014 r., Montpellier, Francja

Protest przeciw polityce cenowej Gilead w trakcie konferencji w Melbourne, Australia, 23 lipca 2014 r.

„Jeśli oni nie dadzą nam leków najnowszej generacji, umrzemy”. 
Hiszpańscy chorzy z HCV protestują przeciwko cięciom budżetowym w służbie zdrowia, które ograniczą dostęp do nowoczesnych terapii przeciwwirusowych, Madryt, 27 grudnia 2014 r.

„Nikt nie powinien umierać tylko dlatego, że nie otrzymał leków, które już istnieją”.
Lider wywodzącej się z ruchu Oburzonych partii Podemos, Pablo Iglesias, demonstruje razem z członkami hiszpańskiego stowarzyszenia Plataforma de Afectados por Hepatitis C.

10 stycznia 2015 r. na ulice Madrytu i wielu innych hiszpańskich miast wyszły tysiące chorych na WZW C.

Rezultaty badań klinicznych

W trakcie badań klinicznych III fazy, w których wzięło udział prawie 2 tysiące chorych, uzyskano następujące odsetki SVR12 (niewykrywalny poziom wiremii 12 tygodni po zakończeniu leczenia):

Grupa chorych	Terapia	Czas leczenia	Odsetek wyleczeń (SVR12)
genotyp 1, dotąd nieleczeni (w tym 15,7% z marskością)	Harvoni	12 tygodni	98,6% (211/214)
– " –	Harvoni + rybawiryna	12 tygodni	97,2% (211/217)
– " –	Harvoni	24 tygodnie	97,7% (212/217)
– " –	Harvoni + rybawiryna	24 tygodnie	99,1% (215/217)
genotyp 1, uprzednio leczeni nieskutecznie (w tym 20% z marskością)	Harvoni	12 tygodni	93,6% (102/109)
– " –	Harvoni + rybawiryna	12 tygodni	96,4% (107/111)
– " –	Harvoni	24 tygodnie	99,1% (108/109)
– " –	Harvoni + rybawiryna	24 tygodnie	99,1% (110/111)
genotyp 1, dotąd nieleczeni, bez marskości	Harvoni	8 tygodni	94,0% (202/215)
– " –	Harvoni + rybawiryna	8 tygodni	93,1% (201/216)
– " –	Harvoni	12 tygodni	95,4% (206/216)

Za pomocą tabletek Harvoni wyleczono zatem 97% wszystkich uczestników III fazy badań klinicznych – 1885 spośród 1952 chorych. Nawrót choroby zanotowano jedynie u 36 uczestników badań, z czego przy leczeniu co najmniej 12-tygodniowym wystąpiło 16 wypadków wznowy (1,1%), natomiast znacząco więcej – 20 wypadków wystąpiło przy leczeniu 8-tygodniowym, ale zdecydowana większość wystąpiła u chorych z wiremią powyżej 6 milionów IU/ml (tu odsetek nawrotów wyniósł 10%, podczas gdy w pozostałej grupie ok. 2%).
Z powodu poważnych skutków ubocznych terapię przerwano 14 chorym (0,7%).

Leczenie najczęściej trwa 12 tygodni. Krótsze leczenie 8-tygodniowe można rozważyć u chorych z genotypem 1 lub 4 leczonych po raz pierwszy, bez marskości (amerykańskie zalecenia formułują dodatkowe kryterium wiremii niższej niż 6 milionów IU/ml).
Chorych z marskością wątroby, a także uprzednio leczonych nieskutecznie, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne, zaleca się leczyć przez 24 tygodnie.
Pacjenci z genotypem 1 lub 4 oraz zdekompensowaną marskością wątroby lub oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby, a także pacjenci z genotypem 3 oraz marskością wątroby i/lub u których nie powiodło się uprzednie leczenie, powinni być leczeni przez 24 tygodnie za pomocą Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną.


Skuteczność i bezpieczeństwo Harvoni potwierdzono też w grupie 223 chorych po transplantacji wątroby:

Grupa chorych	Terapia	Czas leczenia	Odsetek wyleczeń (SVR12)
po przeszczepieniu wątroby, bez marskości	Harvoni + rybawiryna	12 tygodni	96% (53/55)
– " –	Harvoni + rybawiryna	24 tygodnie	98% (55/56)
po przeszczepieniu wątroby, z wyrównaną marskością	Harvoni + rybawiryna	12 tygodni	96% (25/26)
– " –	Harvoni + rybawiryna	24 tygodnie	96% (24/25)
po przeszczepieniu wątroby, z niewyrównaną marskością	Harvoni + rybawiryna	12 tygodni	81% (25/31)
– " –	Harvoni + rybawiryna	24 tygodnie	81% (17/21)

Gilead Announces Harvoni Study Results in Chronic Hepatitis C Patients with Advanced Liver Disease and Those Who Failed Prior Treatment
High SVR achieved with ledipasvir/sofosbuvir plus ribavirin after transplant

Najczęściej zgłaszane przez uczestników badań klinicznych działania niepożądane:

	HARVONI 8 tygodni	HARVONI 12 tygodni	HARVONI 24 tygodnie
	215 uczestników	539 uczestników	326 uczestników
uczucie zmęczenia	16%	13%	18%
ból głowy	11%	14%	17%
nudności	6%	7%	9%
biegunka	4%	3%	7%
bezsenność	3%	5%	6%

Full prescribing information

Badania kliniczne ION-1 – genotyp 1, dotąd nieleczeni, 12 vs 24 tyg.

Badania kliniczne ION-2 – genotyp 1, uprzednio leczeni nieskutecznie, 12 vs 24 tyg.

Badania kliniczne ION-3 – genotyp 1, dotąd nieleczeni, bez marskości, 8 vs 12 tyg.

Ojcec sofosbuviru, profesor Raymond F. Schinazi z Uniwersytetu Emory’ego, założyciel firmy Pharmasset, w której w 1998 r. ulokował kilka swoich patentów, a która następnie opracowała sofosbuvir i ledipasvir. Koncern Gilead wykupił 3 lata temu firmę Pharmasset za 11 miliardów dolarów, z czego 440 milionów otrzymał osobiście profesor.