24.04.2013

Dobre wiadomości z konferencji EASL

W związku z rozpoczynającą się konferencją EASL (48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver) czeka nas w najbliższych dniach wysyp dobrych wiadomości.

 

Genialny duet: daclatasvir + sofosbuvir w leczeniu opornych


W badniu wzięło udział 41 chorych z genotypem 1 uprzednio leczonych nieskutecznie interferonową terapią 3-lekową z telaprevirem albo boceprevirem (czyli leczeni nieskutecznie tym cudem, którym od 1 maja leczy się również w Polsce, a który jest standardem na świecie).
Przez 24 tygodnie chorym podawano daclatasvir (inhibitor NS5A firmy Bristol-Myers Squibb) i sofosbuvir (nuc – nukleozydowy inhibitor polimerazy firmy Gilead). Połowa leczonych dodatkowo dostawała rybawirynę.
Wszyscy, 100% – absolutnie wszyscy, uzyskali SVR24 (wyjaśnienie dla nowicjuszy: niewykrywalna wiremia 24 tygodnie po zakończeniu leczenia, czyli trwała odpowiedź wirusologiczna, co można potocznie nazywać wyleczeniem).

 

Terapia 3-tabletkowa (bez interferonu) dla genotypu 1 firmy AbbVie (d. Abbott)


Jedna z czołowych terapii bezinterferonowych dla genotypu 1: inhibitor proteazy ABT-450/r wzmacniany ritonavirem + inhibitor NS5A ABT-267 (w jednej tabletce) + nienukleozydowy inhibitor polimerazy ABT-333 + rybawiryna

Przytoczę na początek tabelkę z odsetkami trwałych odpowiedzi wirusologicznych (SVR24) uzyskanymi w fazie 2b badań klinicznych (nazwanych poetycko „Aviator”):

Odsetek SVR24 wg grup chorych uzyskany w badaniu klinicznym „Aviator”

grupa chorych
uprzednio nieleczeni
(treatment naïve)
całkowity brak odpowiedzi w uprzednim leczeniu
(null responders)
genotyp 1a 
91% (n=108)
93% (n=55)
genotyp 1b 
98% (n=50)
97% (n=33)
genotyp IL28B nie-CC
95% (n=115)
94% (n=85)
genotyp IL28B CC
89% (n=44)
100% (n=3)
log (wiremia) ≥7
89% (n=35)
91% (n=22)
log (wiremia) <7 
94% (n=124)
96% (n=66)
włóknienie F0–F1
94% (n=113)
95% (n=41)
włóknienie F2–F3
91% (n=42)
93% (n=45)
mężczyźni
92% (n=78)
93% (n=55)
kobiety
94% (n=81)
97% (n=33)

Wprawdzie – jak to w fazie 2 – grupy były bardzo nieliczne (w skrajnym wypadku 3-osobowe, n=3), więc i błąd bardzo duży, ale mimo to rezultaty wyglądają zachwycająco.
 
Ciekawostki:
• amerykański genotyp (1a) jest trudniejszy do leczenia niż europejski (1b),
• na 88 null responderów tylko 3 miało genotyp CC (na marginesie: medycy robią rozróżnienie: CC i nie-CC; natomiast dusigrosze rozróżniają: nie-TT i TT),
• za próg wysokiej wiremii przyjęto 10 mln IU/ml

Spośród 247 analizowanych pacjentów 4 (1,6%) musiało przerwać terapię z powodu skutków ubocznych.  Poważne działania niepożądane zaobserwowano u 4 (1,6%) pacjentów, w tym u jednego artralgię. Inne skutki uboczne zgłaszane przez co najmniej 10% badanych: ból głowy, uczucie zmęczenia, nudności, bezsenność, biegunka. 6 chorych zanotowało znacznie podwyższoną bilirubinę, a jeden znaczny wzrost transaminaz.

Warto podkreślić, że w lutym rozpoczęły się badania kliniczne 2. fazy dla chorych po transplantacji wątroby. Na razie obejmują one 30 ochotników w USA.

Z moich szacunków wynika, że ta terapia bezinterferonowa dla genotypu 1 firmy Abbott może być dostępna w Polsce za 4 lata. Ostatnia, 3. faza badań klinicznych tej terapii zakończy się w listopadzie 2014 r. Do tego trzeba doliczyć kilka miesięcy na opracowanie aplikacji o zarejestrowanie plus 8 miesięcy na rozpatrzenie przez agencje leków (FDA i EMA), a do tego pół roku na formalność – wpisanie do polskiego wykazu leków (na podstawie decyzji EMA). Wychodzi, że w 2016 r. będzie można te leki kupić w polskiej aptece. A rok później (ustawa mówi o 180 dniach na podjęcie decyzji + 60 dni na negocjacje cenowe) może będzie refundowana...
Amerykańska agencja leków FDA właśnie uznała tę terapię za przełomową, co oznacza przyspieszenie procedury rejestracji oraz daje pewne możliwości skrócenia badań klinicznych. Warto podkreślić, że procedurę wprowadzono w 2012 r. i dotąd do FDA złożono 60 wniosków o przyznanie statusu Breakthrough Therapy, z czego 15 rozpatrzono pozytywnie – 3 z nich należą właśnie do AbbVie.

Przy okazji warto wspomnieć, że omawiany koktajl ściga się z co najmniej dwoma innymi.
Firma Gilead rozpoczyna kolejny etap 3. fazy badań klinicznych zestawu, który jest odpowiednikiem genialnego duetu opisanego wyżej, ale składającego się wyłącznie z substancji firmy Gilead. Skład terapii: sofosbuvir (nuc) + ledipasvir (inhibitor NS5A) w jednej tabletce +/– rybawiryna. Tym razem w trzech 200-osobowych grupach będzie porównywana skuteczność terapii 8-tygodniowej (z rybawiryną lub bez) z 12-tygodniową bez rybawiryny. Na poprzednich etapach sprawdza się skuteczność terapii 12-tygodniowej i 24-tygodniowej. Rezultaty 2. fazy badań tych skróconych, 8- i 12-tygodniowych terapii były bardzo obiecujące. W każdej z grup, które liczyły po 19–21 osób co najwyżej jeden chory nie osiągnął SVR. Badania powinny zakończyć się w podobnym terminie co badania AbbVie.
Na marginesie warto wspomnieć, że w kwietniu firma Gilead zgłosiła do rejestracji terapie: bezinterferonową 2-tabletkową (sofosbuvir + rybawiryna) dla chorych z genotypem 2 i 3 uprzednio nieleczonych oraz leczonych nieskutecznie i nietolerujących interferonu, a także interferonową terapię 3-lekową z sofosbuvirem dla chorych z genotypami 1, 4, 5 i 6 uprzednio nieleczonych (zgłoszenie nie obejmuje chorych uprzednio leczonych nieskutecznie!).

Nieco mniej zawansowany w badanich klinicznych wydaje się być zestaw firmy Bristol-Myers Squibb: inhibitor NS5A daclatasvir + inhibitor proteazy asunaprevir + nienukleozydowy inhibitor polimerazy BMS-791325. Na konferencji EASL omówiono udział 66 uprzednio nieleczonych chorych z genotypem 1 w badaniach 2. fazy. Sprawdzano cztery schematy leczenia różniące się dawką i czasem trwania terapii. We wszystkich grupach uzyskano co najmniej 88% SVR.



Interferonowa terapia 3-lekowa z inhibitorem proteazy nowej generacji simeprevir (TMC-435, Janssen) dla genotypu 1 i 4


Terapia 3-lekowa: inhibitor proteazy simeprevir + pegylowany interferon alfa + rybawiryna.

Podaję rezultaty uzyskane w 3. fazie badań klinicznych dla dwóch grup chorych uprzednio nieleczonych z genotypem 1 (w grupie QUEST-1 stosowano wyłącznie Pegasys, grupa liczyła 394 osób, a w grupie QUEST-2 stosowano dwa interferony: Pegasys i PegIntron, ta grupa liczyła 391 osób).
 
Odsetki SVR12 w grupach chorych
(zwracam uwagę, że to SVR12, czyli 12 tygodni po zakończeniu, a nie SVR24)

 
QUEST-1
QUEST-2
genotyp IL-28B CC
94%
96%
genotyp IL-28B CT
76%
80%
genotyp IL-28B TT
65%
58%
włóknienie F0-F1
83%
85%
włóknienie F3-F4
70%
66%
ogółem
80%
81%

 
Odsetek chorych, którym skrócono terapię do 24 tygodni – po uzyskaniu spadku wiremii poniżej 25 IU/ml w 4. tygodniu i całkowitej negatywizacji w 12. tygodniu – wyniósł 85% w pierwszej grupie i 91% w drugiej.

Skutki uboczne obserwowano prawie identyczne jak przy terapii 2-lekowej.

Prof. Mark Thursz jest przekonany, że simeprevir zagości w arsenale metod walki z HCV znacznie dłużej niż telaprevir i boceprevir. Wydaje mi się, że ta opinia wynika głównie z łagodniejszych działań niepożądanych.




Co mnie szczególnie interesuje, simeprevir znacznie słabiej niż telaprevir wchodzi w interakcje z lekami immunosupresyjnymi (badania 1. fazy wykazały, że simeprevir zwiększa AUOC cyklosporyny o 19% i zmniejsza (!) AUOC takrolimusu o 17%; podczas gdy telaprevir potrafi zwiększyć AUC takrolimusu kilkudziesięciokrotnie).

Warto przy okazji podkreślić, że interferonowa terapia 3-lekowa z simeprevirem ma być stosowana do leczenia nie tylko genotypu 1, ale również genotypu 4.

28 marca 2013 r. Janssen Research & Development złożył w amerykańskiej agencji leków FDA wniosek o rejestrację leku.

Pod koniec kwietnia Janssen-Cilag złożył podobny wniosek o dopuszczenie do stosowania terapii 3-lekowej z inhibitorem proteazy simeprevir (dawniej TMC-435) do leczenia chorych z genotypem 1 i 4 w europejskiej agencji leków EMA.

Należy się spodziewać, że jesienią lek zostanie zarejestrowany przez EMA, potem w marcu zostanie umieszczony w polskim wykazie leków, a rok później dopisany do programu lekowego. Czyli za rok będzie dostępny za prywatne pieniądze, a za 2 lata być może będzie refundowany :-)
 

Brak komentarzy:

Publikowanie komentarza