Leki te powstały w ten sposób, że najpierw poznano budowę RNA wirusa.
Potem
zbadano proces replikacji wirusa i wybrano ogniwo w tym procesie, które
warto zablokować. Następnie projektuje się odpowiednie substancje
chemiczne. Statystyki mówią, że trzeba zaprojektować kilka ładnych setek
takich substancji, zanim któraś nada się do badań klinicznych
na ludziach. (Statystyki mówią też, że z pięciu substancji, które doszły
do etapu badań klinicznych, tylko jedna zostaje zarejestrowana jako
lek).
Leki te nazywają się lekami działającymi bezpośrednio na wirusy (direct acting antivirals – DAA) i najczęściej są inhibitorami.
inhibitor chem. «substancja, której obecność w reagującym układzie powoduje zwolnienie lub zatrzymanie przebiegającej reakcji chemicznej; katalizator ujemny»
Są to więc leki, które ingerują już bezpośrednio w proces replikacji tego konkretnego wirusa. Inaczej, niż ma to miejsce przy interferonie, który jedynie wzmaga szerszą reakcję odpornościową. Ale w przyrodzie nie ma niczego za darmo: interferon nie powoduje lekooporności, natomiast inhibitory doprowadzają do wyselekcjonowania takich mutacji wirusa, które są na nie oporne.
Przegląd najbardziej zaawansowanych leków przeciw HCV
Leki te nazywają się lekami działającymi bezpośrednio na wirusy (direct acting antivirals – DAA) i najczęściej są inhibitorami.
inhibitor chem. «substancja, której obecność w reagującym układzie powoduje zwolnienie lub zatrzymanie przebiegającej reakcji chemicznej; katalizator ujemny»
Są to więc leki, które ingerują już bezpośrednio w proces replikacji tego konkretnego wirusa. Inaczej, niż ma to miejsce przy interferonie, który jedynie wzmaga szerszą reakcję odpornościową. Ale w przyrodzie nie ma niczego za darmo: interferon nie powoduje lekooporności, natomiast inhibitory doprowadzają do wyselekcjonowania takich mutacji wirusa, które są na nie oporne.
Objaśnienie
skrótów: SVR – trwała odpowiedż wirusologiczna (ang. sustained viral
response), czyli wyleczenie, IFN – interferon alfa, RBV – rybawiryna,
Peg-IFN – pegylowany interferon alfa, DAA – leki działające bezpośrednio
na wirusy (ang. direct acting antivirals) |
| Robert Flisiak, Zakażenia HCV w Polsce – skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii |
Przegląd najbardziej zaawansowanych leków przeciw HCV
Cel: białka wirusowe
• Inhibitory proteazy blokują białko NS3-4A, ich nazwy mają przyrostek -previr. Do tej grupy leków należą dopuszczone już do stosowania (również w Polsce) telaprevir (Incivo) i boceprevir (Victrelis). Do rejestracji został zgłoszony simeprevir (TMC-435) [dopuszczony do obrotu w Europie 14.05.2014], a w ostatniej, III fazie badań klinicznych znajdują się: faldaprevir (BI-201335) [nie będzie zgłaszany do rejestracji], paritaprevir/ritonavir (ABT-450/r) [zgłoszony] i asunaprevir (BMS-650032) [wycofano wniosek rejestracyjny].
Z innych inhibitorów proteazy można wymienić: danoprevir (znany jako RG-7227, RO-5190591, ITMN-191), vaniprevir (MK-7009), narlaprevir (SCH 900518) czy GS-9256, vedroprevir (GS-9451), sovaprevir (ACH-1625), ACH-2684, grazoprevir (MK-5172, pierwszy pangenotypiczny inhibitor proteazy).
Są skuteczne praktycznie wyłącznie przy genotypie 1 wirusa, ewentualnie 4 (np. simeprevir).
• Inhibitory polimerazy blokują NS5B, ich nazwy najczęściej mają przyrostek -buvir. Rozróżnia się tu dwie kategorie: analogi nukleozydowe (w nich pokładane są ogromne nadzieje... i pieniądze) i nienukleozydowe. Nukleozydowe są skuteczne również przy genotypach 2 i 3 wirusa oraz w mniejszym stopniu powodują lekooporność niż nienukleozydowe. Potocznie są nazywane: nuc.
Do nukleozydowych inhibitorów polimerazy należy hit sezonu: sofosbuvir (za 11 mld $ zmienił nazwę z PSI-7977 na GS-7977) [dopuszczony do obrotu w Europie 16.01.2014], a także mericitabine (RG-7128, RO-5024048), VX-135 (znany wcześniej jako ALS-2200) czy ACH-3422.
Pozostali dwaj poważni konkurenci odpadli z wyścigu, bo prawdopodobnie uśmiercają chorych – chodzi o BMS-094 (wcześniej INX-189, odkupiony za 2,5 mld dolarów, które poszły w błoto, a BMS musi wyłożyć jeszcze kolejne 0,5 mld dolarów na odszkodowania dla uczestników badań klinicznych) oraz IDX-184. Idenix opracował już kolejne nuki IDX-20963 i IDX-21437 [dzięki czemu został wykupiony przez koncern Merck Sharp & Dohme za 3,85 mld dol].
Natomiast do kategorii nienukleozydowych inhibitorów polimerazy należą m.in. dasabuvir (ABT-333), deleobuvir (BI-207127) [badania wstrzymano], tegobuvir (GS-9190), setrobuvir (ANA-598), VX-222, GS-9669, TMC-647055.
• Inhibitory NS5A, ich nazwy mają przyrostek -asvir. Również pangenotypiczne. W tej grupie zdecydowany prym wiedzie daclatasvir (BMS-790052) [dopuszczony do obrotu w Europie 22.08.2014], zgłoszone do rejestracji zostały: ombitasvir (ABT-267) i ledipasvir (GS-5885), ale są i inne, np. GSK-2336805, samatasvir (IDX-719) czy PPI-668, ACH-3102, GS-5816, elbasvir (MK-8742). Daclatasvir jest rekordzistą wśród leków o bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej – powoduje najszybszy spadek wiremii w ciągu 12 godzin terapii.
Dużą nadzieje związane z leczeniem genotypu 3 pokłada się w bardziej pangenotypicznym niż poprzednicy inhibitorze trzeciej generacji velpatasvir (GS-5816).
Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV
• Inhibitory cyklofiliny. Reprezentantem tej grupy jest alisporivir (DEB-025). Mniej zaawansowanym lekiem w tej grupie jest SCY-635.
• pegylowany interferon lambda
Cel: microRNA
• miravirsen
Terapie interferonowe
Dotąd inhibitory – jeden lub dwa naraz – były dokładane do pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny. Wtedy mówiliśmy potocznie o interferonowych terapiach 3-lekowych i 4-lekowych.
Terapie bez interferonu („tabletkowe”)
Składają się najczęściej z zestawu:
• nukleozydowy inhibitor polimerazy + inhibitor NS5A
albo
• inhibitor proteazy + inhibitor NS5A + nienukleozydowy inhibitor polimerazy
z rybawiryną lub bez.
Najbardziej obiecującą terapią bez interferonu był zestaw pierwszego rodzaju: sofosbuvir (GS-7977) + daclatasvir (BMS-790052). Niestety firma Gilead (GS) nie przedłuży umowy o współpracy z Bristol-Myers Squibb (BMS). Koncern Gilead wykupił za 11 miliardów dolarów firmę Pharmasset, która opracowała sofosbuvir, i nie potrzebuje już dzielić się zyskami z BMS.
[Natomiast Bristol-Myers Squibb zdecydował samodzielnie kontynuować badania kliniczne i zgłosił do rejestracji tę rewelacyjną terapię w Europie].
• Gilead bada więc [zgłosił już do rejestracji] swój hit sezonu nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir (GS-7977) w skojarzeniu ze swoim inhibitorem NS5A ledipasvir (GS-5885) i rybawiryną [natomiast mniej skuteczny zestaw: sofosbuvir + rybawiryna został już dopuszczony do obrotu].
HARVONI to jest to
W Polsce znane są (tzn. prowadzi się u nas badania kliniczne) następujące terapie bezinterferonowe:
• AbbVie [zgłoszone do rejestracji]: inhibitor proteazy paritaprevir/ritonavir (ABT-450/r) + inhibitor NS5A ombitasvir (ABT-267) +/– nienukleozydowy inhibitor polimerazy dasabuvir (ABT-333) +/– rybawiryna,
AbbVie tylko 2 miesiące za liderem
• Bristol-Myers Squibb [zgłoszone do rejestracji]: inhibitor proteazy asunaprevir (BMS-650032) + inhibitor NS5A daclatasvir (BMS-790052) +/– [faza III]: nienukleozydowy inhibitor polimerazy beclabuvir (BMS-791325)
[daclatasvir został zarejestrowany, wniosek rejestracyjny asunapreviru został wycofany]
Daclatasvir Plus Asunaprevir Plus BMS-791325 Achieves ≥ 88% SVR Rates
Początek nowej ery
• Hoffmann-La Roche [faza II]: inhibitor proteazy danoprevir + nienukleozydowy inhibitor polimerazy setrobuvir +/- nukleozydowy inhibitor polimerazy mericitabine + rybawiryna,
3 & 4 Oral IFN-Free Roche HCV Regimens Studies
Z innych terapii bez interferonu warto wymienić:
• Boehringer Ingelheim [faza III]: inhibitor proteazy faldaprevir (BI 201335) + nienukleozydowy inhibitor polimerazy deleobuvir (BI 207127) +/– [faza II]: inhibitor NS5A PPI-668 (Presidio) +/– rybawiryna
[wszystkie badania z deleobuvirem zostały wstrzymane, a faldaprevir wycofany z rejestracji],
• Janssen [już dopuszczone do obrotu]: inhibitor proteazy simeprevir + nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir (GS-7977, Gilead) +/– rybawiryna,
Terapie bezinterferonowe dla genotypu 1
COSMOS: Simeprevir Plus Sofosbuvir With or Without RBV
• Idenix (Merck Sharp & Dohme) [faza II]: inhibitor proteazy simeprevir (Janssen) + inhibitor NS5A samatasvir (IDX-719) +/– nienukleozydowy inhibitor polimerazy TMC-64705/r (Janssen),
• Janssen [faza II]: inhibitor proteazy simeprevir + inhibitor NS5A daclatasvir (BMS-790052) + rybawiryna,
• Merck Sharp & Dohme [faza II]: inhibitor proteazy grazoprevir (MK-5172) + inhibitor NS5A elbasvir (MK-8742) + rybawiryna,
• Janssen [faza II]: inhibitor proteazy simeprevir + nienukleozydowy inhibitor polimerazy TMC-64705/r + rybawiryna,
• Vertex [faza II]: nukleozydowy inhibitor polimerazy VX-135 + inhibitor NS5A daclatasvir (Bristol-Myers Squibb),
• Idenix (Merck Sharp & Dohme) [faza I]: nukleozydowy inhibitor polimerazy IDX-20963 + inhibitor NS5A samatasvir (IDX-719),
• Vertex [faza II]: nukleozydowy inhibitor polimerazy VX-135 + inhibitor proteazy simeprevir (Janssen),
• Achillion [faza II]: nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir + inhibitor NS5A ACH-3102.
Więcej o badaniach klinicznych
 |
| Robert Flisiak, Perspektywy terapii zakażeń HCV w Polsce |
