18.11.2012

Eksperymentalne badania kliniczne – elementarz


Podstawowe informacje
Badaniem klinicznym jest każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenia klinicznych, farmakologicznych, w tym farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów leczniczych, lub w celu zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, lub śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, mając na względzie ich bezpieczeństwo i skuteczność. (art. 2 pkt 2 Ustawy Prawo farmaceutyczne, Dz.U. 2008 nr 45 poz. 271 z późn. zm.).

Aby nowy lek mógł być dopuszczony do obrotu, musi przejść badania kliniczne. W Europie badania kliniczne są prowadzone pod nadzorem amerykańskiej agencji leków i żywności FDA (U.S. Food and Drug Administration) i europejskiej agencji leków EMA (European Medicines Agency). Dopiero po przeanalizowaniu rezultatów badań klinicznych i pozytywnej ich ocenie agencje te dopuszczają lek do obrotu.
Te dwie agencje coraz silniej współpracują ze sobą. Badania kliniczne finansuje sponsor – najczęściej jest nim koncern farmaceutyczny.

Fazy badań klinicznych
Badania kliniczne zasadniczo podzielone są na 3 fazy:
• I faza badań klinicznych – obejmuje zwykle 20–80 ochotników; 
• II faza badań klinicznych – obejmuje zwykle 100–300 ochotników;
• III faza badań klinicznych – obejmuje zwykle 1000–3000 ochotników.

 
Za Good Clinical Practice PL:

W trakcie I fazy badań wstępnie ocenia się bezpieczeństwo stosowania testowanego środka. Badane jest jego wchłanianie, metabolizm, wydalanie, toksyczność oraz interakcje z pożywieniem i powszechnie stosowanymi lekami. Wyniki tej części prac nad nowym lekiem pozwalają wstępnie określić jego dawkowanie. W I fazie badań klinicznych bierze zazwyczaj udział kilkudziesięciu zdrowych ochotników. Badania I fazy prowadzone są w specjalnie przystosowanych do tego celu ośrodkach badawczych, należących do firm farmaceutycznych lub instytucji naukowych. W przypadku niektórych leków, na przykład cytostatyków przeznaczonych do leczenia nowotworów, ta faza badań jest połączona z II fazą, ponieważ nie można narażać zdrowych ochotników na działanie silnie toksycznych związków.
Celem II fazy badań klinicznych jest stwierdzenie czy nowy lek działa u określonej grupy chorych i czy jest bezpieczny. Podczas tej części prac ustala się także związek pomiędzy dawką a efektem działania preparatu, co pozwala na ostateczne ustalenie dawki stosowanej w dalszej fazie badań oraz dalszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa preparatu. Oceniane są szczegółowe parametry dotyczące wchłaniania, metabolizmu i wydalania leku w zależności od płci i wieku. W II fazie testów prowadzi się pierwsze badania porównawcze działania nowego leku i placebo lub terapeutyku standardowo stosowanego w leczeniu danego schorzenia. Aby obiektywnie ocenić działanie nowego leku, badania te prowadzi się najczęściej metodą podwójnie ślepej próby (ani pacjent, ani badacz nie wiedzą, jaka substancja jest podawana choremu). Ważny jest też losowy dobór pacjentów do poszczególnych grup. Badania II fazy obejmują kilkuset ochotników - pacjentów cierpiących na dane schorzenie. Po dokładnej analizie danych związanych ze stosowaniem leku u ludzi, gdy stosunek korzyści do ryzyka jest wyraźny, można rozpocząć III fazę badań.
W III fazie badań klinicznych, prowadzonej z udziałem aż kilku tysięcy chorych, ostatecznie potwierdza się skuteczność testowanego leku w konkretnym schorzeniu. Celem tej części prac badawczych nad nowym środkiem jest określenie związku pomiędzy jego bezpieczeństwem a skutecznością podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania. Ta część badań może trwać od roku do kilku lat. Zasady prowadzenia III fazy badań (zastosowanie metody podwójnie ślepej próby, losowy dobór pacjentów do poszczególnych grup) są takie same, jak w fazie II. Pomyślne zakończenie III fazy badań klinicznych pozwala na rozpoczęcie starań o rejestrację nowego leku i wprowadzenie go na rynek.

Każda kolejna faza jest mniej ryzykowna
Jeśli decydujesz się na udział w fazie III (ewentualnie w późnej fazie II, czyli fazie II b), to masz pewność, że wcześniej lek przetestowano na kilku setkach (ewentualnie setce) ochotników, więc odkryto zdecydowaną większość działań niepożądanych (skutków ubocznych).
Jeśli natomiast bierzesz udział w fazie I, to masz pewne jak w banku, że zaskoczą cię nieprzewidziane skutki uboczne. (Trzeba być bardzo zdrowym albo bardzo zdesperowanym, by wziąć udział w I fazie badań).
W czasie badań klinicznych porównuje się skuteczność przy różnych schematach dawkowania leku, więc z badaniami związana jest spora porcja hazardu. Zwłaszcza w II fazie badań klinicznych testuje się bardzo zróżnicowane schematy dawkowania, można więc trafić pechowo za niską, nieskuteczną dawkę – i nie zostać wyleczonym – albo za wysoką, powodującą konieczność przerwania terapii z powodu nadmiernych skutków ubocznych, które czasami mogą być bardzo poważne.
W III fazie już wiadomo, który schemat dawkowania jest najskuteczniejszy i bezpieczny, więc różnice w dawkowaniu nie są tak znaczne.
 
Double blind vs. open label
Większość badań jest podwójnie zaślepiona (double blind) – ani badacz, ani pacjent nie wiedzą, co jest w kapsułce. Nazywa się je też badaniami podwójnie ślepej próby. Chodzi o to, by badania były możliwie obiektywne, a wiedza o przyjmowanych lekach – ale również wiedza o uzyskiwanych efektach leczenia – nie wpływała na nastawienie pacjenta, a co za tym idzie, nie wpływała na rezultaty badań. W trakcie podwójnie zaślepionych badań bardzo trudno jest uzyskać od sponsora jakiekolwiek konkretne informacje o wynikach badań – badacz i ochotnik otrzymują najczęściej jedynie polecenia, co należy zrobić, ale nie dostają informacji dlaczego. Dla niektórych ochotników ten brak informacji bywa bardzo uciążliwy.
Zdarzają się jednak badania otwarte (open label), w których od początku wiadomo, którą grupę wylosował pacjent i co jest w kapsułkach. Przykładowo, otwarte są badania, w których porównuje się terapię interferonową z terapią bezinterferonową (tabletkową) – uważa się bowiem, że podawanie chorym zastrzyków z placebo byłoby nieetyczne.
 
Randomizacja i grupa kontrolna
W badaniach klinicznych stosuje się randomizację, co oznacza losowy przydział do grup porównawczych. Co tylko możliwe, rozstrzyga się w oparciu o losowanie. W szczególności, przed przystąpieniem do badań klinicznych odbywa się losowanie grupy pacjentów, którzy będą stanowić grupę kontrolną. Grupa ta zamiast testowanego leku otrzymuje standardową dotąd terapię, aby można było porównać skuteczność nowej terapii z dotychczasową. Często stosowane potoczne określenie „placebo” jest bardzo mylące – placebo jest stosowane tylko w takich badaniach klinicznych, w których sprawdza się, czy dany lek w ogóle oferuje jakąkolwiek skuteczność (dotyczy to zwykle chorób, na które dotąd nie było żadnego skutecznego lekarstwa).
Jako standardową dziś terapię przeciw HCV (przy najpopularniejszym genotypie 1) uważa się którąś z interferonowych terapii 3-lekowych: albo z telaprevirem, albo z boceprevirem. Zatem w badaniu klinicznym, w którym porównuje się skuteczność nowej terapii ze standardową, w najgorszym wypadku można wylosować grupę porównawczą, która i tak jest często skuteczniej leczona – interferonową terapią z telaprevirem albo boceprevirem – niż oferuje to nam NFZ w ramach refundowanego programu lekowego (przypomnijmy, że chorym z włóknieniem F1 w ogóle nie przysługuje refundowana przez NFZ terapia 3-lekowa, a przy większym włóknieniu przysługuje wyłącznie posiadaczom genotypu TT – 18% chorych – lub chorym uprzednio leczonym nieskutecznie).
[Powyższe uwagi w 2014 r. straciły aktualność. Wśród kilkudziesięciu prowadzonych badań klinicznych – niestety, ani jedno z nich nie jest prowadzone w Polsce – jest tylko kilka, w których występuje grupa kontrolna otrzymująca placebo. Najczęściej chorzy, którzy wylosowali placebo, po zakończeniu zaślepionej części badań otrzymują – już jawnie – właściwą terapię tabletkową.]


Bezpieczeństwo
Pacjenci w trakcie badań klinicznych są częściej badani i dokładniej nadzorowani niż w czasie standardowej terapii. Paradoksalnie więc czasami udział w badaniach klinicznych bywa bezpieczniejszy niż udział w terapii standardowej.

HCV  
Badania kliniczne leków przeciw HCV często dzieli się na dwie kategorie:
– dla pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo (tzw. niedoświadczonych, previously untreated, treatment-naive – w dosłownym tłumaczeniu: „naiwnych”);
– dla pacjentów wcześniej leczonych nieskutecznie (tzw. doświadczonych, treatment-experienced), czyli takich, którzy przeszli już jedną nieskuteczną terapię interferonem alfa z rybawiryną.
Pacjentów doświadczonych dzieli się ze względu na przebieg poprzedniej terapii na dwie grupy:
relapserzy – chorzy, którzy uzyskali negatywizację wiremii na zakończenie poprzedniej terapii, ale później nastąpił nawrót wiremii i badanie po 24 tygodniach od zakończenia terapii wykazało już obecność RNA wirusa;
non responderzy – chorzy, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, czyli nie osiągnęli negatywizacji wiremii; tę grupę chorych dzieli się na dwie podgrupy:
null responderzy – chorzy z całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie – w 12. tygodniu poprzedniej terapii nie uzyskali nawet 100-krotnego spadku wiremii (zatem przerwano im terapię po 12. tygodniach);
partial responderzy – chorzy z częściową odpowiedzią na leczenie – uzyskali w 12. tygodniu poprzedniej terapii co najmniej 100-krotny spadek wiremii, ale nie uzyskali całkowitej negatywizacji wiremii (zatem najczęściej przerwano im terapię po 24. tygodniach).
 
Kwalifikacja
Każde badanie kliniczne ma sprecyzowane kryteria włączenia do badania oraz kryteria wyłączenia z badania.
O praktyce niech się wypowie doświadczony badacz kliniczny:
Oczywiście kandydaci muszą sobie zdawać sprawę, że warunkiem zakwalifikowania się do badania jest spełnienie wszystkich (bez wyjątku) kryteriów włączenia i wyłączenia, powinni to zatem być chorzy w odpowiednich granicach wiekowych, ogólnie zdrowi (poza zakażeniem HCV) i posiadający odpowiednią dokumentację medyczną.
Zwłaszcza ten ostatni warunek jest trudny do spełnienia w warunkach polskich, w przypadku pacjentów „doświadczonych”, u których niezbędne jest drobiazgowe udokumentowanie poprzednich terapii. Napotykamy tu sporo problemów, np. wiremia oznaczona była na wiele miesięcy przed rozpoczęciem terapii, potem badanie kontrolne nie zostało wykonane po 12 tygodniach, ale po 16–20… i tak dalej… A to może zdyskwalifikować z udziału w badaniu.

Wykazy prowadzonych w Polsce badań klinicznych leków przeciw HCV
Wykaz interesujących nas badań klinicznych, prowadzony przez amerykańską agencję leków FDA, znajdziemy pod adresem:
www.clinicaltrials.gov
Natomiast wykaz europejskiej agencji leków EMA jest mniej szczegółowy. www.clinicaltrialsregister.eu
W Polsce firmy prowadzące badania kliniczne zgłaszają je do Infarmy, która w ten sposób aktualizuje swój wykaz:

Baza badań klinicznych

Ośrodków prowadzących badania kliniczne leków przeciw wirusowi HCV należy szukać wśród adresów (np. kierując się kodami pocztowymi znalezionymi w informacjach FDA – patrz link powyżej): www.hcv.pl/adresy.php
 
Prawa pacjenta
Badania kliniczne podlegają uregulowaniom prawnym nie tylko polskim, ale również międzynarodowym: Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce (GCP PL)
O przysługujących prawach uczestnika badań klinicznych można przeczytać pod adresem: Dla uczestników badań klinicznych
oraz:
www.badaniaklinicznewpolsce.pl
Zobacz też: 
INFARMA – Związek Pracodawców Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych
 
Szukaj badań klinicznych




Brak komentarzy:

Publikowanie komentarza