Simeprevir w nowym programie lekowym

Uwaga. 1 listopada 2015 r. artykuł całkowicie stracił aktualność. Czytaj: Koniec ery interferonu »».

Od 1 maja 2015 r. obowiązuje nowy program lekowy leczenia WZW C. Dopisano simeprevir, tzn. 3-lekową terapię interferonową z simeprevirem dla genotypu 1 i genotypu 4 (!).
Wielka zasadnicza zmiana jest taka, że wszystkie terapie 3-lekowe (z telaprevirem, z boceprevirem, z simeprewirem) będą dostępne dla wszystkich – zniesiono kryterium co najmniej 2. stopnia włóknienia oraz kryterium genotypu TT interleukiny IL28B. Terapią 3-lekową można teraz leczyć wszystkich – zarówno doświadczonych (czyli uprzednio leczonych nieskutecznie), jak i zupełnych świeżaków.
To jest bardzo ważna zmiana, ale nie łączyłbym z nią zbyt daleko idących nadziei. Środki finansowe pozwolą leczyć rocznie tylko jednego spośród 20 zdiagnozowanych chorych (czyli jednego na ponad 100 wszystkich chorych). Nadal więc dostęp do nowoczesnego leczenia będzie miał tylko co dwudziesty pacjent. Różnica jest taka, że kwalifikacji pacjentów do leczenia nie będzie się dokonywać na podstawie bezdusznych kryteriów sformułowanych w programie lekowym, lecz wyboru będzie dokonywać komisja lekarzy w poradni czy szpitalu.

Cena simepreviru (Olysio) na jedną terapię wynosi 124 tys. zł.

Aktualny program lekowy »»»

Charakterystyka produktu leczniczego OLYSIO »»»

Tabela 8: odsetki SVR121 wg genotypu/podtypu HCV i obecności lub nieobecności w punkcie poczatkowym polimorfizmu Q80K u pacjentów z genotypem 1 HCV leczonych symeprewirem lub placebo w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (zestaw analiz ITT)

	Wszyscy pacjenci z genotypem 1a HCV 2	Pacjenci z genotypem 1a HCV 2 – obecność/brak polimorfizmu Q80K w punkcie początkowym3		Wszyscy pacjenci z genotypem 1b HCV
		Obecność	Brak
Pacjenci tylko z zakażeniem HCV (badania C208, C216, HPC3007 i C206)
Pacjenci wcześniej nieleczeni (zbiorczo badania C208 i C216)
symeprewir	75% (191/254)	58% (49/84)	84% (138/165)	85% (228/267)
placebo	47% (62/131)	52% (23/44)	43% (36/83)	53% (70/133)
Pacjenci z wcześniejszym nawrotem (badanie HPC3007)
symeprewir	70% (78/111)	47% (14/30)	79% (62/79)	86% (128/149)
placebo	28% (15/54)	30% (6/20)	26% (9/34)	43% (34/79)
Pacjenci z wcześniejszą częściową odpowiedzią (badanie C206)
symeprewir4	56% (14/25)	38% (3/8)	65% (11/17)	88% (38/43)
placebo	13% (1/8)	0% (0/2)	17% (1/6)	7% (1/15)
Pacjenci z wcześniejszym brakiem odpowiedzi (badanie C206)
symeprewir4	42% (11/26)	75% (3/4)	38% (8/21)	58% (14/24)
placebo	0% (0/7)	0% (0/0)	0% (0/7)	33% (3/9)

1    SVR24 dla badania C206.

2    Może zawierać kilku pacjentów z genotypem HCV nie- 1a/1b.

3    Liczba pacjentów w grupie leczonej symeprewirem: tylko pacjenci z dostępną sekwencją danych.

4    Zbiorczo grupa otrzymująca 150 mg symeprewiru.

Uwaga: W badaniach C208, C216, HPC3007 i C206, trzech pacjentów z genotypem HCV 1b miało na początku polimorfizm Q80K. Wszyscy trzej pacjenci mieli SVR12.

SVR12/24: trwała odpowiedź wirusologiczna 12/24 tygodni po planowym zakończeniu terapii (EOT).

Tabela 10: Odsetki SVR12 wg punktacji nasilenia włóknienia METAVIR i genotypu IL28B

u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV (zbiorcze dane z badań C208 i C216; analiza po 60 tygodniach; zestaw analiz ITT)

Podgrupa	Symeprewir % (n/N)	Placebo % (n/N)
stopień nasilenia włóknienia [METAVIR]
F0-2	84% (317/378)	55% (106/192)
F3-4	68% (89/130)	36% (26/72)
F4	60% (29/48)	34% (11/32)

genotyp IL28B
CC	95% (144/152)	80% (63/79)
CT	78% (228/292)	41% (61/147)
TT	61% (47/77)	21% (8/38)

Symeprewir: 150 mg symeprewiru przez 12 tygodni z peginterferonem alfa-2a lub -2b i rybawiryną przez 24 lub 48 tygodni;

Placebo: placebo przez 12 tygodni z peginterferonem alfa-2a lub -2b i rybawiryną przez 48 tygodni.

SVR12: trwała odpowiedź wirusologiczna 12 tygodni po planowym EOT.

„Lekarze bez Granic” kontra chciwość bez granic

Czy domaganie się przyznania licencji przymusowych na sofosbuvir i ledipasvir pozostało naszą ostatnią deską ratunku? Przez ostatnie pół roku bardzo liczyłem na turystykę medyczną, ale moje nadzieje rozwiewają się jedna po drugiej...

Przed planowanym na 26 marca spotkaniem w Jaipur przedstawicieli koncernu Gilead z przedstawicielami 11 indyjskich firm farmaceutycznych, które podpisały umowy licencyjne na produkcję leków generycznych, międzynarodowa organizacja „Lekarze bez Granic” nawołuje do odrzucenia kontrowersyjnego anti-diversion program, proponowanego przez koncern Gilead. Umowa licencyjna przewiduje, że przed uzyskaniem zgody Gilead na rozpoczęcie sprzedaży w danym kraju strony będą dyskutować w  dobrej wierze program mający na celu uniemożliwienie wypływu leków generycznych poza dany kraj.

Do realizacji proponowanego programu w Indiach mają być zobowiązani przedstawiciele i licencjobiorcy koncernu Gilead. Program zakłada, że licencyjne leki będą dostępne u dystrybutorów i w ośrodkach medycznych tylko dla wskazanych z nazwiska pacjentów po sprawdzeniu ich tożsamości, obywatelstwa i miejsca zamieszkania. Każdy słoiczek tabletek, zanim zostanie wydany pacjentowi, musi mieć nadrukowany kod QR, który ma zawierać informację o nazwisku i adresie pacjenta. Informacje zapisane w kodzie QR mają być możliwe do odczytania za pomocą smartfona, co pozwoli śledzić buteleczki, jak śledzi się przesyłki kurierskie. Gilead będzie miał możliwość zażądania od ośrodka medycznego wydania tych informacji śledzących w dowolnej chwili i będzie miał nieograniczone prawo wykorzystania tych danych w dowolnym celu.

Lekarze mają wydawać pacjentom buteleczkę po buteleczce po wprowadzeniu ich danych osobowych do kodu QR na buteleczce. Oprócz recepty dystrybutor leku będzie wymagał dowodu tożsamości pacjenta. Zabronione będzie wydawanie kilku buteleczek na raz, np. trzech czy sześciu. Zanim pacjent otrzyma następną buteleczkę, musi zwrócić dystrybutorowi – osobiście lub kurierem – pustą. Pacjenci mają podpisywać pisemną zgodę na zastosowanie takiej procedury.

Listę 91 krajów, obywatelom których Gilead łaskawie pozwoli kupować tanie leki generyczne, można znaleźć na końcu artykułu: Indyjskie generyki coraz bliżej.
Szczegóły programu:
GILEAD’S ANTI–DIVERSION PROGRAM 

Generyczny sofosbuvir

Aktualizacja grudzień 2015 r.: Aktualne informacje, ceny leków, adresy sprzedawców oraz instrukcja zakupu generyków w Indiach znajdują się w zakładce Leki z Indii »»».


Na początek przypomnienie, że sofosbuvir tworzy skuteczną terapię przeciwwirusową w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną. Dołożenie do terapii interferonowej sofosbuviru zwiększa 3-krotnie skuteczność leczenia chorych z genotypem 1 wirusa i genotypem nie-CC interleukiny IL28B oraz pozwala skrócić terapię 4-krotnie – do 12 tygodni. W wypadku genotypu CC mamy wtedy 98% szans na wyleczenie, a przy genotypach nie-CC – 87% (terapia 2-lekowa daje tylko 27–33% szans na wyleczenie przy genotypach nie-CC). Przy genotypie 3 taka terapia jest dziś optymalną terapią.
Natomiast terapia tabletkowa (bez interferonu) złożona tylko z sofosbuviru i rybawiryny musi trwać 2 razy dłużej – 24 tygodnie. Skuteczność przy genotypie 1 takiej terapii nie jest zachwycająca – ok. 65%. Natomiast przy genotypie 3 uzyskuje się wtedy 90–95% wyleczeń w grupie świeżaków (dotychczas nieleczonych) bez marskości i 82–87% w grupie chorych doświadczonych (uprzednio leczonych nieskutecznie) bez marskości (82%/77% przy marskości). Jest to więc jedna z optymalnych dziś opcji leczenia genotypu 3.
Aby uzyskać bardzo skuteczną terapię tabletkową (bez interferonu) dla genotypu 1, do sofosbuviru należy dołączyć jakiś -asvir – inhibitor NS5A: ledipasvir albo daclatasvir (albo w przyszłości pangenotypiczny velpatasvir).

Na wstępie podkreślę też wyraźne rozróżnienie: hurtowy import leków – indywidualny wwóz leków na własne potrzeby lecznicze.
Porozumienia zawarte w ramach Światowej Organizacji Handlu (WHO) – a co za tym idzie, prawo unijne – zabraniają hurtowego importu leków generycznych (odtwórczych) bez zgody właściciela patentu na lek innowacyjny (oryginalny). Leki generyczne przeciw HCV nie są i nie będą zatem dopuszczone do obrotu w Europie przed upływem 20-letniego okresu ochrony patentowej. Ich import w tym czasie będzie nielegalny. Być może będą się nim trudnić gangsterzy, ale hurtownicy muszą zaczekać jeszcze kilkanaście lat.
Natomiast legalna jest turystyka medyczna. Zgodnie z art. 68 prawa farmaceutycznego nie wymaga pozwolenia Urzędu Produktów Leczniczych przywóz z zagranicy produktu leczniczego na własne potrzeby lecznicze w liczbie nieprzekraczającej 5 najmniejszych opakowań (terapia 12-tygodniowa wymaga 3 słoiczków, a 24-tygodniowa – 6 słoiczków). Tak samo traktuje się zakup przez internet niewielkich ilości na własne potrzeby. Zob. Wywóz i przywóz leków przez pacjenta na potrzeby własne.
Sprawę turystyki medycznej komplikują starania koncernu Gilead, by wprowadzić zasadę sprzedaży leków licencyjnych bezpośrednio do pacjenta (anti-diversion program) – dystrybutor leku miałby wydawać imiennie podpisaną buteleczkę z tabletkami po sprawdzeniu tożsamości pacjenta, jego obywatelstwa oraz zamieszkania w danym kraju.

Trzeba podkreślić jeszcze jedno rozróżnienie: licencyjne leki generyczne – nielicencyjne leki generyczne.
W wypadku sofosbuviru koncern Gilead przekazał dokumentację techniczną i know-how 11 indyjskim firmom farmaceutycznym. Umowa licencyjna wymaga od producenta, by poinformował Gilead o każdym zamiarze eksportu na 6 miesięcy wcześniej, żeby uzgodnić anti-diversion program i uzyskać akceptację koncernu. Gilead ułożył listę 91 krajów, w których będzie zezwalał na sprzedaż leków generycznych. Na tej liście nie ma żadnego kraju europejskiego, nawet tego najbiedniejszego. Producent płaci Gilead 7% opłaty licencyjnej. Indyjskie generyki coraz bliżej »»»

Pierwsze licencyjne generyki sofosbuviru były zapowiadane na czerwiec, ale zostały dopuszczone do obrotu w Indiach już w marcu. Generyczny sofosbuvir firmy Cipla o nazwie Hepcvir został dopuszczony do obrotu przez indyjską agencję leków Central Drugs Standard Control Organization (odpowiednik europejskiej EMA, amerykańskiej FDA czy polskiego Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych) pod koniec marca. Warto przytoczyć słowa szefa firmy Cipla, że sama procedura wykazania stabilności substancji czynnej, stabilności składu oraz biodostępności zgodnej z lekiem oryginalnym zajmuje w Indiach około 6 miesięcy.

Chciałbym podkreślić, że takie dopuszczenie do obrotu przez agencję leków pozwala nazywać produkt lekiem. Używane przez niektórych określenie „podróba” prosiłbym zarezerwować dla chińskich produktów, które nie przechodzą żadnej procedury rejestracji leku – mimo to potrafią mieć nadrukowane na opakowaniach: „sofosbuvir” oraz „daclatasvir” i kosztować niemało, np. 4700 dolarów za tabletki na 12 tygodni.

Inne firmy samodzielnie opracowały technologię wytwarzania sofosbuviru. Znanych mi jest takich 6 firm egipskich, jedna w Bangladeszu i jedna w Indiach. Firmy te właśnie rozpoczynają dostarczanie generycznego sofosbuviru na rynek.
W Indiach i Nepalu firma Natco sprzedaje Hepcinat. Natco prawdopodobnie najpierw opracowała własną technologię, a dopiero później podpisała umowę licencyjną z Gilead i być może dlatego wyprzedziła konkurencję. Cena rekomendowana przez producenta wynosi 19 900 rupii indyjskich (315 dol.) za opakowanie (czyli 945 dol. na terapię 12-tygodniową). Wysyłkowo, przez internet, można nabyć 3 opakowania za 675 dol. z wysyłką.
Najtańszy wydaje się dziś sofosbuvir produkowany przez Natco, ale sprzedawany pod marką MyHep przez Mylan (to są te same tabletki co Hepcinat, ale w innym opakowaniu). 3 buteleczki po 28 tabletek można sprowadzić do Polski już za 630 dol. + 23% VAT (Autor już sprowadził).

Na indyjskim rynku pojawiły się kolejne licencyjne sofosbuviry produkowane przez Natco, ale dystrybuowane przez inne firmy: Spegra (Emcure), Virso (Strides Arcolab), SoviHep (Zydus Heptiza – Cadila)
oraz sofosbuvir produkowany przez firmę Hetero: Sofovir (Hetero), Viroclear (Abbott), Cimivir (Biocon), Resof  (Dr Reddy’s), Sofab (Ranbaxy).

Najniższą cenę w Europie na oryginalny sofosbuvir (Sovaldi) wytargowały podobno Hiszpania i Portugalia – 25 tys. euro za 3 opakowania, natomiast w niemieckiej aptece zapłacimy 56,5 tys. euro, a w polskiej – 197 tys. zł. Zatem licencyjny generyczny sofosbuvir jest 80 razy tańszy niż oryginał dostępny w aptece.

Na wszystkich pokazanych powyżej opakowaniach indyjskich leków generycznych można znaleźć informację, że leki zostały wyprodukowane na licencji Gilead Sciences Ireland UC.


Natomiast w egipskich aptekach są już dostępne następujące nielicencyjne leki generyczne (tani oryginalny sofosbuvir nie był dostępny w aptekach, a jedynie w ośrodkach hepatologicznych):
MPI Viropack firmy Marcyrl – cena 2670 funtów egipskich (350 dol.) za opakowanie,
Grateziano firmy European Egyptian Pharmaceutical Industries (Pharco),
Gratisovir firmy Pharco Pharmaceutical,
Sofolanork firmy Biomed,
Sofocivir firmy ZetaPharm.
AUG Pharma dopiero zapowiada generyczny sofosbuvir, ale za to w cenie 2400 funtów (315 dol.) za opakowanie.

Aby uzyskać skuteczną terapię tabletkową (bez interferonu), do sofosbuviru należy dołączyć jakiś -asvir – inhibitor NS5A. Bez tego inhibitora sofosbuvir jest bardzo skuteczny jedynie w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną. Skuteczność sofosbuviru bez interferonu i bez inhibitora NS5A – jedynie z rybawiryną – przy genotypie 3 jest bardzo dobra, ale przy genotypie 1 nie jest zachwycająca.
Umowy licencyjne Gilead z 11 indyjskimi firmami farmaceutycznymi mówią o wytwarzaniu ledipasviru (to jest drugi składnik Harvoni) oraz velpatasviru (lek będący jeszcze w trakcie badań klinicznych).
Bristol-Myers Squibb również zapowiedział podpisanie umów licencyjnych z firmami indyjskimi na produkcję daclatasviru.
Natomiast w Egipcie Presidio Pharmaceuticals (po wycofaniu się ze współpracy Boehringer Ingelheim) podpisał umowę licencyjną z egipskim producentem Pharco na wytwarzanie PPI-668.
Niestety, nie ma żadnych oficjalnych zapowiedzi, kiedy te leki generyczne będą dostępne na rynku, choć z treści umowy licencyjnej można wywnioskować, że ledipasvir mógłby się pojawić na rynku już miesiąc po sofosbuvirze. Nieoficjalne informacje mówią, że generyczny sofosbuvir/ledipasvir pojawi się na indyjskim rynku we wrześniu...

Na koniec wyraźnie podkreślę, że nikogo nie namawiam do zakupu leków generycznych. Tylko dostarczam informacje. Te leki nie są zarejestrowane w Europie i nie potrafię powiedzieć, jak naprawdę wygląda procedura dopuszczania tych leków do obrotu i czy można mieć pełne zaufanie do indyjskiej agencji leków. Zakładam, że można, ale decyzję każdy podejmuje na swoją odpowiedzialność. Ja nie jestem lekarzem i żadnej odpowiedzialności nie ponoszę.
Przy zakupie licencyjnych leków generycznych proszę też pamiętać, że wprawdzie zostały one dopuszczone do obrotu przez indyjską agencję leków, ale w Europie nie są dopuszczone do obrotu (i przez kilkanaście lat jeszcze nie będą) – zatem żaden lekarz w Polsce nie ma prawa zalecić stosowania tych leków.

Trzy drogi – którą pójdziemy?

Zostałem zaproszony do radia TOK FM przez red. Annę Gmiterek-Zabłocką, aby porozmawiać o dostępności nowych terapii dla chorych na WZW C – „Twój problem - moja sprawa” 2015-05-10 (od 16:25). Dopiero po wyjściu ze studia uświadomiłem sobie, że nie powiedziałem nic a nic o kilku zasadniczych sprawach.

Nie powiedziałem, że:

• Polska wydaje na ochronę zdrowia tylko 6,3% PKB, a Francja 11,2% PKB (licząc środki prywatne i publiczne bez inwestycji). Wśród 34 krajów OECD Polska zajmuje 31. miejsce. Mniejszy odsetek PKB na zdrowie wśród krajów OECD przeznaczają tylko Meksyk, Estonia i Turcja.
Czy nie należy zatem żądać 1,5-krotnego zwiększenia nakładów na ochronę zdrowia?

• Polska ma podobną liczbę zakażonych HCV jak Francja (ok. 200 tys.), ale Polska wydaje na leki przeciw HCV ok. 250 mln złotych rocznie, czyli 12 razy mniej niż Francja, która przeznaczy na ten cel w 2015 r. 800 milionów euro. PKB Francji jest prawie 5 razy większy niż PKB Polski, do tego odsetek PKB przeznaczany na ochronę zdrowia jest niemal 1,8 razy większy. Zatem wydatki na leczenie WZW C we Francji mają prawo być 8 razy większe niż w Polsce. Ale tylko 8 razy, a nie 12 razy.
Czy nie należy zatem żądać, aby Polski budżet na program lekowy leczenia WZW C był adekwatny, czyli już dziś został zwiększony 1,5-krotnie?

• Scenariusz nr 1. Jeśli polityka ministerstwa zdrowia nie zmieni się, a koncerny farmaceutyczne uporczywie będą utrzymywać zbójeckie ceny nowych terapii przeciwwirusowych, to za kilkanaście lat liczba zgonów z powodu niewyleczenia HCV wzrośnie z obecnego poziomu niemal 700 zgonów do poziomu 1100 zgonów rocznie*.
Czy istnieje w Polsce siła polityczna, która spróbuje naruszyć bezczynność ministerstwa zdrowia, a przy tym uszczknąć co nieco z wszechwładzy kapitału zainwestowanego w koncerny farmaceutyczne?

• Scenariusz nr 2. Koncern Gilead mógłby zmniejszyć cenę nowego leku 4-krotnie – wówczas zysk ze sprzedaży zmalałby jedynie o 5%. Tak, tak, tylko o 5%, gdyż koszt wytworzenia, dystrybucji i marketingu jest nieco wyższy niż 1% ceny leku. Gdyby do tego zwiększyć 2-krotnie budżet na program lekowy leczenia WZW C, można by leczyć 5 tys. chorych rocznie. Wówczas liczbę zgonów z powodu HCV udałoby się przynajmniej ograniczyć do 780 zgonów rocznie*.
Jak zmusić koncern, by zrezygnował z tych 5% zysku? Może tak, jak proponuje hiszpańska partia Podemos, czyli negocjując ceny centralnie dla całej Unii Europejskiej (Pablo Iglesias przedstawił taką propozycję w Parlamencie Europejskim)?

• Scenariusz nr 3. Gdyby mimo sprzeciwu koncernów, które są właścicielami patentów na nowe leki przeciwwirusowe, wprowadzić – w Polsce dotąd niestosowaną – licencję przymusową (compulsory license, licencia obligatoria, licence d’office), importować licencyjne leki generyczne z Indii – które są niemal 100 razy tańsze od oryginalnych – i leczyć 15 tys. chorych rocznie, to ta liczba zgonów zmalałaby do 220 zgonów rocznie*.
Nie czekajmy więc, aż upłynie 20-letni okres ochrony patentowej, i już dziś żądajmy wprowadzenia licencji przymusowej na nowoczesne leki przeciw HCV – jak domaga się tego 15 organizacji pacjenckich we Francji oraz hiszpańska partia Podemos („Nikt nie powinien umierać tylko dlatego, że nie otrzymał leków, które już istnieją” [ale są zbójecko drogie])? Sprawa jest trudna do przeprowadzenia, bo napotka opór finansjery i obrońców świętego prawa własności intelektualnej, ale nie jest niemożliwa. Licencja przymusowa pozwoliłaby w Polsce uratować życie ok. 900 osób rocznie. Czy niepotrzebną śmierć 900 osób rocznie można uznać za „zagrożenie bezpieczeństwa zdrowotnego państwa” (wtedy WTO – i polskie prawo – pozwala na stosowanie licencji przymusowych)?
Czy niepotrzebna śmierć kilku tysięcy chorych nie jest katastrofą? Minister zdrowia Hiszpanii uważa, że nie można używać tego argumentu, natomiast eksperci i hiszpańskie organizacje pozarządowe są podzieleni w tej kwestii. A jakiego zdania jest polski minister zdrowia?
PS
Panie Profesorze, nie ma innego sposobu na realizację tego scenariusza! Aby się o tym przekonać, wystarczy jedynie podzielić dwie liczby, nawet optymistycznie zaniżając ceny nowych terapii.
Na marginesie, ojciec planu Balcerowicza prof. Jeffrey D. Sachs również uważa, że system wyceniania nowych leków wymaga zreformowania. Problem omawia na przykładzie leków przeciw HCV: Lek, który rujnuje Amerykę. Polecam tę lekturę!

• Czy do realizacji powyższych postulatów jest niezbędna nowa partia polityczna w rodzaju hiszpańskiej Podemos (po hiszpańsku „we can”), która wyrosła z ruchu Oburzonych? Czy którakolwiek inna siła polityczna jest w stanie w Polsce cokolwiek zmienić w tej sprawie?

* prognozy na podstawie modelu matematycznego opisanego w pracy: Flisiak R., Halota W., Tomasiewicz K., Kostrzewska K., Razavi H., Gower E., Forecasting the disease burden of chronic hepatitis C virus in Poland. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2015, 27: 70–76.

Zob. też wykłady prof. Flisiaka na seminarium:
Innowacje w leczeniu HCV – ocena dostępności w Polsce   »»»
Zresztą wszystkie prelekcje na tym seminarium są warte zapoznania się. Polecam!