03.05.2013

O mój wymarzony, o mój wytęskniony – nowy program lekowy

[Uwaga! Od napisania tego artykułu minęły już 2 lata.  Od 1 maja 2015 r. wiele tez zawartych w artykule straciło aktualność].

Doczekaliśmy się. Od 1 maja 2013 r. obowiązuje nowy program lekowy, który zawiera długo wyczekiwane tzw. interferonowe terapie 3-lekowe: pegylowany interferon alfa + rybawiryna + inhibitor proteazy telaprevir albo boceprevir.  Terapie 3-lekowe będą refundowane wyłącznie chorym, u których za pomocą biopsji stwierdza się włóknienie wątroby w stopniu co najmniej umiarkowanym (min. F2), i którzy dodatkowo spełniają któryś z warunków: najniekorzystniejszy (TT) genotyp interleukiny IL-28B lub przeszli wcześniej nieskuteczne leczenie 2-lekowe. Czy zatem powinniśmy odtrąbić sukces? Niestety, w tej beczce miodu znalazło się kilka chochli dziegciu. Mimo że jestem tylko pacjentem i laikiem, dostrzegam kilka skandalicznych aspektów nowego programu.
1. Telaprevir (Incivo) i boceprevir (Victrelis) znalazły się w programie lekowym „już” 19 miesięcy po dopuszczeniu przez europejską agencję leków EMA. Procedura dopisania tych leków do programu lekowego zajęła w Polsce 2–3 razy więcej czasu niż w innych krajach. Z czego wynika ta polska specyfika?
2. Chorych uprzednio nieleczonych z genotypem CT interleukiny IL-28B zaklasyfikowano do tej samej grupy co chorych z genotypem CC i wykluczono z droższego leczenia 3-lekowego.
Przyjrzyjmy się porównaniu odsetków wyleczeń za pomocą tańszej terapii 2-lekowej z droższą terapią 3-lekową [zob. Gastroenterology, Volume 139, Issue 1]. 

genotyp IL28B
CC
69%
90%
CT
33%
68%
TT
27%
65%

Zarówno przy genotypie TT, jak i CT, zastosowanie terapii 3-lekowej zwiększa szanse na wyleczenie ponad dwukrotnie (zaś przy genotypie CC rzeczywiście korzyść jest niewielka). 
Dlaczego zatem CT wrzucono do jednego worka z CC? Gdzie tu logika?
Czy chodziło o to, że owszem wpisujemy do programu lekowego drogą terapię, ale kryteria konstruujemy tak restrykcyjnie, aby nikogo w ten sposób nie leczyć? Żeby sprawę dobrze zrozumieć, trzeba wiedzieć, że 3-lekowa terapia z telaprevirem jest o 125 tysięcy zł droższa od 2-lekowej, zaś posiadaczami genotypu CT jest 52% chorych, a genotypu TT – zaledwie 18% chorych. Zatem wyłączając posiadaczy CT, wykluczamy trzy czwarte potrzebujących.
Zapewne obliczono efektywność kosztową i otrzymano, że bardziej opłaca się część pacjentów leczyć dwa razy niż tylko raz, ale drogo. Sęk w tym, że zapewne liczono wyłącznie koszty ministerstwa zdrowia, a nie wszystkie koszty społeczne. Gdyby było inaczej, genotyp CT zostałby potraktowany na równi z TT.
3. Powyższą zasadą prawdopodobnie kierowali się również autorzy wykreślenia możliwości zastąpienia biopsji fibroscanem. Fibroscan jest obarczony większym błędem, więc więcej chorych spełniałoby kryterium zaawansowania włóknienia. Zatem  wykreślono fibroscan z programu. Po Chinach, Kanadzie, Brazylii i Japonii w końcu nawet amerykańska agencja leków FDA dopuściła do stosowania w USA francuski FibroScan. W tym samym czasie w Polsce właśnie odstępuje się od korzystania z tego wynalazku. Przez 2 lata fibroscan figurował w programie lekowym – i nagle znika. Ze szkodą dla chorych.
Przy okazji pytanie za 100 punktów: kto ma siłę sprawczą wprowadzania zmian do programu lekowego? Według mojej wiedzy ustawa refundacyjna przerzuca obowiązek wnioskowania o zmiany w programach lekowych na firmy farmaceutyczne. Kto więc wykreślił z dotychczasowego programu możliwość zastąpienia biopsji fibroscanem?
4. Na koniec najbardziej skandaliczna sprawa. Nowy program lekowy nadal nie jest ani wystarczająco precyzyjny, ani wystarczająco elastyczny. Powinien posiadać choć jedną z tych cech. Powinien albo wymieniać różne szczególne wypadki, albo powinien być na tyle elastyczny, by lekarz mógł go dopasować do szczególnej sytuacji. To nie może być program dla przeciętnego Kowalskiego, bo przeciętny Kowalski nie istnieje. Każdy Kowalski jest specyficzny.
Program prawie całkowicie zapomina o pacjentach „trudnych”. Przykłady. Chorzy po transplantacji wątroby powinni być traktowani szczególnie, gdyż dla nich często jest to sprawa życia lub śmierci – rapid fibroser po przeszczepie wątroby nie może już sobie pozwolić na czekanie. Otóż chory po przeszczepie, który odpowiada późno na leczenie, powinien być leczony dłużej, gdyż inaczej ryzyko nawrotu choroby jest bardzo duże. Zaleca się, by takich chorych leczyć jeszcze 48 tygodni po uzyskaniu negatywizacji wiremii. Gdzie w programie jest miejsce na takie sytuacje?
Podobnie program nadal nie pamięta o chorych z genotypem 3 uprzednio leczonych nieskutecznie czy chorych z genotypem 1 z uprzednim całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie. Te grupy chorych też powinny – zdaniem Polskiej Grupy Ekspertów HCV – mieć wydłużone terapie. Za drogo? Chyba lepiej nieco drożej i skutecznie niż tanio i nieskutecznie.
Inny przykład. Co zrobić z chorym z małopłytkowością, który jednak nie ma objawów nadciśnienia wrotnego? Biopsja odpada, bo jest ryzyko krwawienia. Nowy pogram nie pozwala już u chorego bez nadciśnienia wrotnego zastąpić biopsji fibroscanem, a bez tego leczyć nie wolno. I wpada człowiek w czarną dziurę!
U chorego z naczyniakami wątroby program pozwala odstąpić od biopsji. Ale jak wtedy – odstępując od biopsji – potwierdzić co najmniej 2. stopień włóknienia wymagany do leczenia telaprevirem albo boceprevirem? Tego program nie precyzuje.
Program jest za mało precyzyjny, więc nie uwzględnia wszystkich szczególnych wypadków, a jednocześnie jest za mało elastyczny, za mało ogólny, by pozwolić lekarzowi na dostosowanie go do tych szczególnych przypadków. Zamiast sformułować ogólne zasady, usiłuje być szczegółowy, ale tylko usiłuje – nie potrafi uwzględnić wszystkich możliwości. Moim skromnym zdaniem jest to więc bubel.
System opracowywania programów lekowych jest wadliwy, skoro nawet laik dostrzega dziury w wytworze tego systemu.


B.2. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (ICD-10 B 18.2)

ŚWIADCZENIOBIORCY

1. Kryteria kwalifikacji
1.1. Do programu kwalifikowani są świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3. roku życia, chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria:
1) obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej;
2) obecność przeciwciał anty-HCV;
3) zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby.
U pacjentów z genotypem 2 i 3 można odstąpić od biopsji wątroby, uwzględniając wyniki nieinwazyjnych metod badania o potwierdzonej naukowo wiarygodności diagnostycznej, tj. badania elastograficznego, fibroskanu. U pacjentów z genotypem 1 i 4 można odstąpić od biopsji w przypadku marskości wątroby z nadciśnieniem wrotnym (hipersplenizm, żylaki przełyku) i naczyniakowatości wątroby.
1.2. Do programu są kwalifikowani świadczeniobiorcy powyżej 3. roku życia z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV, niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym wątroby.
2. U świadczeniobiorców w wieku od 3. do 18. roku życia stosuje się wyłącznie interferon pegylowany alfa-2b albo rekombinowany alfa-2b.
3. Interferony pegylowane alfa w ramach programu mogą być stosowane:
1) w monoterapii:
a) u świadczeniobiorców dializowanych;
b) u świadczeniobiorców przed i po przeszczepach narządowych;
c) u świadczeniobiorców z przeciwwskazaniami do stosowania lub nadwrażliwością na rybawirynę;
2) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną u świadczeniobiorców:
a) nieleczonych uprzednio interferonami;
b) z nawrotem zakażenia;
c) u których terapia interferonem rekombinowanym alfa lub interferonem rekombinowanym alfa i rybawiryną okazała się nieskuteczna;
d) przed i po przeszczepach narządowych;
e) u których terapia interferonem pegylowanym innego typu okazała się nieskuteczna jedynie w przypadku obserwowanej progresji choroby.
3) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną i telaprewirem albo rybawiryną i boceprewirem u świadczeniobiorców powyżej 18. roku życia z genotypem 1:
a) uprzednio leczonych nieskutecznie interferonem pegylowanym i rybawiryną, u których leczenie było przerwane po 12 tygodniach z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej albo
b) z brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną, przy czym stężenie HCV RNA przez cały okres terapii nie uległo obniżeniu o więcej niż 2 logarytmy dziesiętne (100-krotnie) albo
c) z nawrotem zakażenia po terapii interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną zakończonej uzyskaniem negatywnego wyniku HCV RNA (HCV RNA niewykrywalne w chwili zakończenia terapii, lecz wykrywalne w okresie obserwacji po leczeniu) albo
d) z częściową odpowiedzią na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną (stężenie HCV RNA w trakcie terapii uległo obniżeniu o więcej niż 2 logarytmy dziesiętne (100-krotnie), ale przez cały czas było wykrywalne).
Świadczeniobiorcy, o których mowa w lit. a-d muszą mieć stwierdzone włóknienie wątroby w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera.
4) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną i telaprewirem albo rybawiryną i boceprewirem u świadczeniobiorców powyżej 18. roku życia z genotypem 1 uprzednio nieleczonych:
a) u których stwierdza się włóknienie w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera oraz
b) u których stwierdza się genotyp rs 12979860 IL 28  T/T.
4. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonami pegylowanymi alfa:
1) przewlekłe zapalenie wątroby lub wyrównana marskość wątroby;
2) pozawątrobowa manifestacja zakażenia HCV, niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym.
5. Interferony rekombinowane alfa w ramach programu mogą być stosowane:
1) w monoterapii:
a) u świadczeniobiorców dializowanych;
b) u świadczeniobiorców przed lub po przeszczepach narządowych;
c) u świadczeniobiorców z przeciwwskazaniami do stosowania lub nadwrażliwością na rybawirynę;
2) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną.
U świadczeniobiorców od 3. do 18. roku życia stosuje się interferon rekombinowany alfa-2b, po spełnieniu przez nich łącznie następujących warunków:
a) brak wcześniejszego leczenia;
b) brak cech dekompensacji czynności wątroby;
c) twierdzenie obecności HCV-RNA w surowicy;
d) stwierdzenie obecności przeciwciał anty-HCV w surowicy.
6. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonami rekombinowanymi alfa:
1) przeciwwskazania do stosowania interferonu pegylowanego;
2) nietolerancja lub działania niepożądane po stosowaniu interferonu pegylowanego;
3) przeciwwskazania do zastosowania interferonu pegylowanego alfa-2b u świadczeniobiorców poniżej 18. roku życia.
Interferon rekombinowany alfa w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych jest stosowany tylko w przypadku niemożności zastosowania interferonu pegylowanego alfa.
7. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonem naturalnym:
1) niepowodzenie terapeutyczne po leczeniu interferonem pegylowanym lub interferonem rekombinowanym i potwierdzona celowość ponownego rozpoczęcia leczenia;
2) nietolerancja i inne działania niepożądane po stosowaniu interferonu pegylowanego lub interferonu rekombinowanego;
3) zaawansowane włóknienie lub wyrównana marskość wątroby.
8. Kryteria uniemożliwiające kwalifikację do programu:
1) nadwrażliwość na substancję czynną lub substancję pomocniczą;
2) niestwierdzenie HCV RNA w surowicy lub w tkance wątrobowej przy obecności przeciwciał anty-HCV;
3) niewyrównana marskość wątroby;
4) ciężka współistniejąca choroba serca, w tym niewydolność krążenia, niestabilna choroba wieńcowa;
5) niewyrównana cukrzyca insulinozależna;
6) choroby o podłożu autoimmunologicznym z wyłączeniem autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu II (anty-LKM-1);
7) niewyrównana nadczynność tarczycy;
8) retinopatia (po konsultacji okulistycznej);
9) padaczka (po konsultacji neurologicznej);
10) czynne uzależnienie od alkoholu lub środków odurzających;
11) ciąża lub karmienie piersią;
12) czynna psychoza, depresja (po konsultacji psychiatrycznej);
13) choroba nowotworowa czynna lub z dużym ryzykiem wznowy (po konsultacji onkologicznej, hematoonkologicznej lub hematologicznej);
14) inne przeciwwskazania do stosowania poszczególnych rodzajów interferonu, rybawiryny, telaprewiru albo boceprewiru określone w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.
9. Kryteria wyłączenia z programu:
1) ujawnienie okoliczności określonych w ust. 8 w trakcie leczenia;
2) działania niepożądane stosowanych w programie leków uzasadniające przerwanie leczenia:
a) w opinii lekarza prowadzącego terapię lub
b) zgodnie z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych.

SCHEMAT DAWKOWANIA LEKÓW W PROGRAMIE

1. Interferon pegylowany alfa-2a
1.1. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2a w terapii skojarzonej z rybawiryną lub w monoterapii:
1) 180 μg;
2) 135 μg – u świadczeniobiorców ze schyłkową niewydolnością nerek;
3) w przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa jest redukcja dawki (interferonu lub rybawiryny) albo przerwanie leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.
1.2. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem pegylowanym alfa-2a:
1) genotyp 1 lub 4:
a) 1000 mg/dobę dla świadczeniobiorców o masie ciała poniżej 75 kg,
b) 1200 mg/dobę dla świadczeniobiorców o masie ciała równej lub powyżej 75 kg;
2) genotyp 2 lub 3 – 800 mg/dobę.
1.3. Czas terapii dla leczenia skojarzonego:
1) genotyp 1 lub 4:
a) 48 tygodni, gdy po 12 tygodniach stwierdzono brak wiremii HCV RNA,
b) dopuszczalne jest leczenie przez 24 tygodnie, gdy stwierdzono:
– niskie wyjściowe miano wirusa (≤ 800 000 j.m./ml) oraz
– brak wiremii HCV RNA w 4. tygodniu leczenia oraz
– brak wiremii HCV RNA w 24. tygodniu leczenia,
c) 72 tygodnie, gdy po 12 tygodniach leczenia wiremia HCV RNA obniża się o co najmniej 2 log10 i zanika po 24 tygodniach leczenia;
2) genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie;
3) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HIV i HCV – 48 tygodni;
4) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HBV i HCV – 48 tygodni.
1.4. Leczenie należy przerwać u świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby do 2 stopnia włącznie w skali Scheuera, zakażonych genotypem 1 lub 4, u których:
a) po 12 tygodniach terapii nie stwierdza się spadku wiremii o minimum 2 log10 względem wartości wyjściowej albo
b) po 24 tygodniach terapii wiremia HCV RNA jest nadal wykrywalna, mimo że po 12 tygodniach zmniejszyła się o ponad 2 log10 względem wartości wyjściowej.
1.5. U świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby powyżej 2 stopnia w skali Scheuera lub manifestacją pozawątrobową zakażenia HCV terapię kontynuuje się do 48 tygodni.
2. Interferon pegylowany alfa-2b
2.1. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2b w terapii skojarzonej z rybawiryną:
1) 1,5 μg/kg masy ciała/tydzień – świadczeniobiorcy powyżej 18. roku życia;
2) 60 μg/m2 powierzchni ciała/tydzień – świadczeniobiorcy w wieku od 3. do 18. roku życia;
3) w leczeniu skojarzonym świadczeniobiorcom o różnej masie ciała można podać zalecaną dawkę interferonu pegylowanego alfa-2b określoną w pkt 1, stosując wstrzykiwacze lub fiolki o różnej mocy w połączeniu z rybawiryną w odpowiedniej dawce zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla interferonu pegylowanego alfa-2b;
4) w przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa jest redukcja dawki (interferonu lub rybawiryny) albo przerwanie leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.
2.2. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2b w monoterapii:
1) 0,5 μg/kg masy ciała/tydzień lub
2) 1,0 μg/kg masy ciała/tydzień. Szczegóły dotyczące dawkowania w tym przypadku określone są w Charakterystyce Produktu Leczniczego.
2.3. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem pegylowanym alfa-2b – zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla interferonu pegylowanego alfa-2b.
2.4. Czas terapii dla leczenia skojarzonego:
1) genotyp 1 lub 4:
a) 48 tygodni, gdy po 12 tygodniach stwierdzono brak wiremii HCV RNA,
b) dopuszczalne jest leczenie przez 24 tygodnie, gdy stwierdzono:
– niskie wyjściowe miano wirusa (< 600 000 j.m./ml) oraz
– brak wiremii HCV RNA w 4. tygodniu leczenia oraz
– brak wiremii HCV RNA w 24. tygodniu leczenia,
c) 72 tygodnie, gdy po 12 tygodniach leczenia wiremia HCV RNA obniża się o co najmniej 2 log10 i zanika po 24 tygodniach leczenia;
2) genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie;
3) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HIV i HCV – 48 tygodni.
2.5. Leczenie należy przerwać u świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby do 2 stopnia włącznie w skali Scheuera, zakażonych genotypem 1 lub 4, u których:
a) po 12 tygodniach terapii nie stwierdza się spadku wiremii o minimum 2 log10 względem wartości wyjściowej albo
b) po 24 tygodniach terapii wiremia HCV RNA jest nadal wykrywalna, mimo że po 12 tygodniach zmniejszyła się o ponad 2 log10 względem wartości wyjściowej.
2.6. U świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby powyżej 2 punktów w skali Scheuera lub manifestacją pozawątrobową zakażenia HCV terapię kontynuuje się do 48 tygodni.
3. Interferon rekombinowany alfa-2a oraz interferon rekombinowany alfa-2b
3.1. Dawkowanie interferonu rekombinowanego alfa-2a oraz interferonu rekombinowanego alfa-2b w terapii skojarzonej z rybawiryną lub w monoterapii:
1) świadczeniobiorcy powyżej 18. roku życia – zgodnie z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych;
2) świadczeniobiorcy od 3. do 18. roku życia (może być stosowany jedynie interferon rekombinowany alfa-2b) – 3 mln j.m./m2 powierzchni ciała, 3 razy w tygodniu przez 24 lub 48 tygodni, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego.
3.2. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem rekombinowanym alfa-2a lub interferonem rekombinowanym alfa-2b:
1) 1000 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych dla świadczeniobiorców dorosłych o masie ciała poniżej 75 kg;
2) 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych dla świadczeniobiorców dorosłych o masie ciała równej lub powyżej 75 kg;
3) 15 mg/kg masy ciała / dobę dla świadczeniobiorców od 3 do 18 roku życia.
4. Interferon naturalny – dawkowanie i czas trwania leczenia zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego.
5. Telaprewir
Telaprewir stosowany jest w dawce 750 mg 3 x dziennie (po 2 tabletki co ok. 8 godzin).
5.1. Schemat terapii polega na stosowaniu we wszystkich grupach chorych 3 leków (telaprewiru, interferonu pegylowanego alfa oraz rybawiryny) przez okres pierwszych 12 tygodni terapii. Terapia kontynuowana jest następnie z użyciem 2 leków (interferonu pegylowanego alfa oraz rybawiryny) i jej długość uzależniona jest od odpowiedzi na terapię.
5.2. Świadczeniobiorcy dotychczas nieleczeni i świadczeniobiorcy z nawrotem po poprzedniej terapii:
a) z niewykrywalnym HCV RNA w 4. i 12. tygodniu leczenia – całkowity czas leczenia wynosi 24 tygodnie.
b) z marskością wątroby lub wykrywalnym HCV RNA poniżej 1000 IU/ml – całkowity czas leczenia wynosi 48 tygodni.
5.3. Świadczeniobiorcy z częściową odpowiedzią na uprzednie leczenie oraz świadczeniobiorcy z niepowodzeniem poprzedniej terapii:
a) świadczeniobiorcy z HCV RNA poniżej 1000 IU/ml w 4. i 12. tygodniu leczenia – czas leczenia wynosi 48 tygodni
5.4. U wszystkich świadczeniobiorców, u których nie doszło do redukcji HCV RNA poniżej 1000 IU/ml w 4. albo w 12. tygodniu, terapia powinna być przerwana, ponieważ prawdopodobieństwo osiągnięcia u nich trwałej odpowiedzi wirusowej (SVR) jest znikome.
5.5. U świadczeniobiorców, u których planowany czas leczenia wynosi 48 tygodni leczenie należy przerwać jeśli HCV RNA będzie wykrywalne w 24. lub 36. tygodniu.
5.6. U świadczeniobiorców wcześniej niereagujących na leczenie należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania RNA HCV pomiędzy 4. i 12. tygodniem. Jeżeli stężenie RNA HCV wyniesie > 1000 IU/ml, należy przerwać leczenie telaprewirem, interferonem pegylowanym alfa oraz rybawiryną.
5.7. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowanymi lekami możliwa jest redukcja dawki interferonu i rybawiryny według wskazań ujętych w Charakterystykach Produktów Leczniczych.
5.8. Nie należy stosować redukcji dawek telaprewiru.
5.9. Telaprewir nie powinien być stosowany w monoterapii.
W przypadku konieczności przerwania leczenia pegylowanym interferonem alfa należy także odstawić telaprewir.
6. Boceprewir
6.1. Boceprewir musi być podawany w skojarzeniu z interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym boceprewir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego interferonu pegylowanego alfa i rybawiryny.
6.2. Zgodnie z zasadami rejestracyjnymi leku zastosowanie boceprewiru jest poprzedzone czterotygodniowym cyklem terapii dwulekowej, określanym jako faza wprowadzająca (lead-in).
Polega ona na zastosowaniu interferonu pegylowanego alfa w skojarzeniu z rybawiryną. Obniżenie wiremii w tym okresie ma zapobiegać powstawaniu lekooporności na boceprewir.
6.3. Zalecana dawka produktu leczniczego boceprewir wynosi 800 mg, podawany doustnie 3x dobę (TID) z jedzeniem (posiłkiem lub lekką przekąską).
Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego boceprewir wynosi 2400 mg. W przypadku przyjmowania produktu leczniczego bez posiłku można spodziewać się zmniejszenia skuteczności końcowej w wyniku suboptymalnej ekspozycji ustrojowej.
6.4. U świadczeniobiorców uprzednio leczonych z całkowitym brakiem odpowiedzi wirusologicznej (null responders) oraz z marskością wątroby leczenie powinno trwać 48 tygodni: po czterotygodniowej fazie wstępnej dwulekowej przez 44 tygodnie należy prowadzić terapię trójlekową.
6.5. U świadczeniobiorców, o których mowa w ust. 6.4, czas trwania terapii trójlekowej z zastosowaniem boceprewiru wdrażanej po pierwszych 4 tygodniach terapii dwulekowej nie powinien być krótszy niż 32 tygodnie. Ze względu na narastające ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia boceprewirem (zwłaszcza niedokrwistości), jeżeli pacjent źle toleruje leczenie, należy rozważyć możliwość zmiany schematu leczenia trójlekowego w 12 ostatnich tygodniach cyklu leczenia na schemat dwulekowy (interferon pegylowany alfa oraz rybawiryna).
6.6. U chorych:
a) u których wystąpił nawrót, czyli HCV RNA było niewykrywalne pod koniec poprzedniej terapii, lecz wykrywalne w czasie 24- tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia,
b) z częściową odpowiedzią na wcześniejszą terapię, kiedy stężenie HCV RNA obniżyło się w trakcie poprzedniego leczenia o co najmniej 2 log10 (100-krotnie) w 12. tygodniu leczenia, lecz było nadal wykrywalne w 24. tygodniu lub reaktywacja wiremii wystąpiła w późniejszym okresie leczenia,
c) wcześniej nieleczonych, u których w 8. tygodniu HCV RNA jest wykrywalne, a w 24. tygodniu niewykrywalne
– leczenie powinno trwać 48 tygodni: po czterotygodniowej fazie wstępnej należy przez 32 tygodnie prowadzić terapię trójlekową, a następnie przez kolejnych 12 tygodni stosuje się wyłącznie interferon pegylowany alfa i rybawirynę.
6.7. U chorych wcześniej nieleczonych, u których HCV RNA jest niewykrywalne w 8. i 24. tygodniu leczenia leczenie powinno trwać 28 tygodni: po 4-tygodniowej fazie wstępnej należy przez 24 tygodnie prowadzić terapię trójlejkowej.
6.8. Leczenie należy przerwać, jeśli:
a) wiremia w 12. tygodniu terapii przekracza 100 IU/ml albo
b) wiremia w 24. tygodniu jest nadal wykrywalna (≥ 25 IU/ml).

BADANIA DIAGNOSTYCZNE WYKONYWANE W RAMACH PROGRAMU

1. Badania przy kwalifikacji do leczenia interferonami (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami):
1) oznaczenie PCR HCV metodą ilościową;
2) morfologia krwi;
3) oznaczenie poziomu AIAT;
4) proteinogram;
5) czas lub wskaźnik protrombinowy;
6) oznaczenie autoprzeciwciał;
7) oznaczenie poziomu TSH;
8) oznaczenie poziomu fT4 lub fT3;
9) oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
10) oznaczenia poziomu mocznika i kreatyniny;
11) oznaczenie poziomu glukozy;
12) oznaczenie przeciwciał anty-HIV;
13) oznaczenie antygenu Hbs;
14) USG jamy brzusznej;
15) biopsja wątroby – w przypadkach uzasadnionych kryteriami kwalifikacji;
16) próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;
17) oznaczenie genotypu HCV u osób leczonych interferonami pegylowanymi;
18) oznaczenie polimorfizmu genu rs 12979860 IL 28 u osób wcześniej nieleczonych, u których planowane jest zastosowanie leczenia złożonego z interferonu pegylowanego alfa, rybawiryną i telaprewiru albo boceprewiru.
2. Monitorowanie leczenia interferonami (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami):
1) świadczeniobiorcy z genotypem 2 lub 3 leczeni interferonem alfa pegylowanym:
a) w 1. dniu:
– oznaczenie poziomu AIAT;
– morfologia krwi;
– próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;
b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24. tygodniu:
– oznaczenie poziomu AIAT;
– morfologia krwi;
c) w 12. tygodniu:
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
d) w 24. tygodniu:
– oznaczenie poziomu GGTP;
– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
– oznaczenie poziomu AFP;
– proteinogram;
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– USG jamy brzusznej;
e) w 48. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
2) świadczeniobiorcy z genotypem 1 lub 4 leczeni interferonem alfa pegylowanym:
a) w 1. dniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
– próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;
b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40., 44., 48., 52., 56., 60., 64., 68., 72. tygodniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
c) w 4. tygodniu:
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową u świadczeniobiorców leczonych telaprewirem oraz (w genotypie 1) u świadczeniobiorców z wyjściową wiremią, poniżej 600 000 IU/ml;
d) w 8. tygodniu:
– oznaczenie PCR HCV metodą jakościową u osób leczonych boceprewirem;
e) w 12., 24., 36., 48., 60. tygodniu:
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
f) w 12. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową;
g) w przypadku leczenia telaprewirem u świadczeniobiorców wcześniej nie reagujących na terapię interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną należy wykonać dodatkowe oznaczenia PCR HCV metodą ilościową pomiędzy 4. a 12. tygodniem terapii trójskładnikowej;
h) w 24. tygodniu:
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– oznaczenie poziomu AFP;
i) na zakończenie leczenia – w 24. albo 48., albo 72. tygodniu:
– oznaczenie poziomu GGTP;
– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
– oznaczenie poziomu AFP;
– proteinogram;
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– USG jamy brzusznej;
j) po 24 tygodniach od zakończenia leczenia – w 48. albo 72., albo 96. tygodniu
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
3) świadczeniobiorcy leczeni interferonem rekombinowanym alfa albo interferonem naturalnym alfa:
a) w 1. dniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
– próba ciążowa;
b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40., 44., 48. tygodniu:
– morfologia krwi;
– oznaczenie poziomu AIAT;
c) w 12., 24., 36. tygodniu:
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
d) na zakończenie leczenia – w 24. albo 48. tygodniu:
– oznaczenie poziomu GGTP;
– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;
– oznaczenie stężenia kreatyniny;
– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
– oznaczenie poziomu TSH;
– oznaczenie poziomu fT4;
– oznaczenie poziomu AFP;
– proteinogram;
– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;
– USG jamy brzusznej;
e) po 24 tygodniach od zakończenia leczenia – w 48. albo 72. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową.