20.02.2013

HBV/ Biofarmaceutyczna firma GlobeImmune zainicjowała Fazę 1a badań klinicznych leku GI-13020, na zdrowych ochotnikach

Styczeń 28, 2013
LOUISVILLE, Kolorado., Styczeń. 28, 2013 – GlobeImmune, Inc., ogłosiła dzisiaj rozpoczęcie Fazy 1a badań klinicznych, w celu zbadania bezpieczeństwa i immunogenności  leku GI-13020 u zdrowych wolontariuszy.  Substancja lecznicza GI-13020 Tarmogen®, którą GlobeImmune stworzył przy współpracy z Gilead Sciences, Inc., składa się z całego, zabitego wysoką temperaturą, rekombinantu S. cerevisiae drożdży, genetycznie modyfikowanych do wytworzenia antygenów HBV. Badanie to jest przeprowadzane jako wymagany warunek złożenia podania do Investigational New Drug (IND) , a wcześniej do amerykańskiego FDA w grudniu 2012. W wyniku pozytywnego przyjęcia podania przez IND, GlobeImmune otrzymało wysoką dotację finansową od Gileadu.
GI-13020-01 Faza 1a badań klinicznych jest komputerowo wybranym, otwartym, ze wzrastającą dawką badaniem, oceniajacym bezpieczeństwo, tolerancję oraz immunogenność różnych dawek GI-13020 u zdrowych dorosłych ochotników.  Badanie to przewiduje udział 48 wybranych osób, w pojedynczej klinice w USA.
“Chociaż zatwierdzone leki przeciwwirusowe wykazują skuteczność, gdy chodzi o supresję replikacji wirusa B, to jednak rzadko doprowadzają one do wyleczenia oraz brane muszą być na czas nieokreślony." stwierdził  dr.David Apelian, M.D., Ph.D., Główny  Specjalista Medyczny w GlobeImmune.  
“GI-13020 jest przeznaczony do uaktywnienia, skierowanej na specyficzny antygen, odpowiedzi immunologicznej przeciwko HBV. Nasza wykształtowana strategia to będzie  połączenie GI-13020 z DA lekami przeciwwirusowymi, aby określić, czy połączenie to pozwoli na zwiększenie stopnia serokonwersji w układzie "s", a tym samym wyleczenia zainfekowanych pacjentów.”

Infekcja HBV jest najbardziej spotykaną formą przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby, w świecie. Około 350 millionów ludzi na całym świecie są przewlekłymi nosicielami HBV, w wyniku czego notuje się ponad 620,000 zgonów rocznie, jako efekt chorób związanych z wątrobą. W USA, przewlekła infekcja HBV dotyczy prawie 1.4 milliona ludzi. Jedne z obecnie stosowanych terapii to raz-dzienne ,doustne leki przeciwwirusowe, które tłumią namnażanie się wirusa. Te produkty przeciwwirusowe są skuteczne w utrzymaniu choroby pod kontrolą ale generalnie nie doprowadzają do osiągnięcia trwałego wyleczenia i tym samym wymagają długoterminowej terapii supresyjnej wirusa.
http://www.globeimmune.com/news/globeimmune-initiates-phase-1a-clinical-trial-of-gi-13020-in-healthy-volunteers/

13.02.2013

Ciekawy artykuł dr Anny Parfieniuk-Kowerdy i prof. Roberta Flisiaka

W magazynie „aBeCadło zdrowia” nr 20 (grudzień 2012 r.) – http://wzwc.pl/abecadlozdrowia – znalazłem tak ciekawy artykuł, że nie mogłem nie ulec pokusie zacytowania go w całości
(magazyn „aBeCadło zdrowia”  powstaje dzięki wsparciu firmy Roche Polska).

 

dr n. med. Anna Parfieniuk-Kowerda, prof. dr hab. Robert Flisiak
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku


Preselekcja pacjentów do terapii przewlekłego WZW typu C

Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego zapalenia wątroby typu C (PWZW C) stanowi prototypowy przykład terapii zindywidualizowanej i opiera się na kilkuetapowej ocenie korzyści wynikających z lecze­nia wyrażonej szansą uzyskania trwałej odpowiedzi wirusolo­gicznej (SVR) i ryzyka związanego z leczeniem w postaci działań niepożądanych terapii. Pierwszą kwestią, która powinna zostać rozstrzygnięta u pacjenta z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, jest spełnienie kryteriów kwalifikacyjnych do leczenia, oraz, czy wymaga on terapii natychmiast, czy też można odroczyć ją w czasie. Osobnym zagadnieniem jest wybór rodzaju terapii standardowej opartej wyłącznie na interferonie pegylowanym alfa (Peg-IFNα) i rybawirynie (RBV), czy trójleko­wej z dodatkowym włączeniem inhibitorów proteazy HCV, które są pierwszymi lekami o bezpośredniej aktywności przeciwwi­rusowej (DAA). Zarejestrowanie w 2011 r. dwóch inhibitorów proteazy – telaprewiru (TVR) i boceprewiru (BOC), do leczenia przewlekłego zakażenia genotypem 1 HCV w terapii trójlekowej poprawiło skuteczność leczenia przeciwwirusowego i stworzyło kolejne alternatywy modyfikacji terapii. Co więcej, aktualnie na różnych etapach badań klinicznych znajduje się cały wachlarz substancji o różnorodnych mechanizmach aktywności przeciw­wirusowej. Niestety, z większą złożonością terapii oprócz lepszej skuteczności leczenia wiąże się większa ilość działań niepożądanych oraz niewspółmiernie większe koszty, co też determinuje wybór schematu leczenia. W związku z powyższym konieczne staje się ustalenie pewnych algorytmów, które umożliwiałyby preselekcję pacjentów do terapii opartej na Peg-IFNα i RBV lub terapii z zastosowaniem nowych leków przeciwwirusowych.


CZYNNIKI ZALEŻNE OD CZŁOWIEKA

Badania kliniczne wskazują, że odpowiedź wirusologiczna na leczenie zmniejsza się istotnie wraz ze wzrostem nasilenia włóknienia wątroby. W badaniu PROPHESYS zaawansowanie włóknienia F3–F4 związane było z ponad dwukrotnie niższym odsetkiem uzyskiwania SVR w porównaniu z pacjentami z minimalnym włóknieniem wątroby, oscylując w granicach około 20%. Ciekawych obserwacji dostarcza badanie ILLUMINATE, gdzie pacjenci leczeni przez 48 tygodni schematem opartym na telaprewirze, bez modyfikacji czasu terapii w zależności od odpowiedzi wirusologicznej, uzyskiwali SVR rzędu 92%, co było wynikiem porównywalnym do osiąganego w populacji chorych z mniej nasilonym włóknieniem. Z kolei w badaniu ADVANCE (telaprewir) pacjenci z marskością wątroby uzyskiwali SVR w 71%, co było odsetkiem znamiennie wyższym w porównaniu do terapii standardowej. W przypadku boceprewiru (SPRINT-2) nie zaobserwowano analogicznej zależności, a rozbieżność wyników nie pozwala na wysunięcie podobnych konkluzji.

Innymi zależnymi od gospodarza negatywnymi czynnikami predykcyjnymi uzyskania SVR oprócz zaawansowania włóknienia są: podeszły wiek, insulinooporność, otyłość – wskaźnik masy ciała (BMI) >30 kg/m2, współzakażenie HBV i HIV, płeć męska i rasa czarna. Zależność pomiędzy prawdopodobieństwem uzyskania SVR a pochodzeniem rasowym jest częściowo tłumaczona częstością występowania korzystnego polimorfizmu IL-28B: najwyższą wśród Azjatów, a najniższą w populacji rasy czarnej.

Odkrycie związku pomiędzy polimorfizmem pojedynczych nukleotydów (SNP) w pobliżu genu interleukiny 28B (IL-28B) a skutecznością leczenia przeciwwirusowego PWZW C zelektryzowało środowiska naukowe zajmujące się badaniami nad terapią zakażeń HCV. Informacja ta odbiła się również echem w kręgach pacjentów z PWZW C oraz firm diagnostycznych, które w swojej ofercie umieściły komercyjne testy badania polimorfizmu IL-28B. Gen IL-28B znajduje się na chromosomie 19 i koduje białko IL28B – zaliczane do interferonów klasy III, określane również jako interferon lambda. W pobliżu genu IL28B na chromosomie 19 zidentyfikowano dotychczas co najmniej 4 miejsca polimorficzne, w których określony zestaw alleli był związany m.in. z lepszą odpowiedzią na leczenie przeciwwirusowe. Szczególne znaczenie przypisuje się tzw. „The Duke SNP” w regionie rs12979860. Badania dowodzą, że pacjenci posiadający układ alleli C/C lepiej odpowiadają na leczenie przeciwwirusowe PWZW C w porównaniu z osobami o zestawie alleli C/T oraz T/T. Preselekcja pacjentów z genotypem C/C do terapii przeciwwirusowej opartej na Peg-IFNα i RBV umożliwia osiągnięcie nawet do 80% SVR w tej populacji w porównaniu do 50–60% w populacji ogólnej. Polimorfizm IL-28B nie jest doskonałym czynnikiem prognostycznym. W odniesieniu do indywidualnego pacjenta obecność genotypu C/T lub T/T nie jest wystarczającym negatywnym predyktorem niepowodzenia terapii i nie może być argumentem przeciw jej włączeniu, zwłaszcza u chorych z zaawansowaną chorobą wątroby. W badaniu SPRINT-2 zastosowanie terapii trójlekowej opartej na boceprewirze (vs. terapia dwulekowa) nie zwiększyło istotnie szansy uzyskania SVR w grupie chorych z genotypem C/C (82% vs. 78%), natomiast zasadniczo poprawiło odpowiedź wirusologiczną u chorych z genotypem C/T (71% vs. 28%) oraz T/T (59% vs. 27%). W przypadku telaprewiru w badaniu ADVANCE terapia trójlekowa w porównaniu z terapią opartą na Peg-IFNα2a i RBV umożliwiła uzyskanie wyższego odsetka SVR we wszystkich grupach pacjentów – w grupie CC (90% vs. 64%), C/T (71% vs. 25%) oraz T/T (73% vs. 23%). Sprzeczne wyniki uzyskiwania SVR w grupach chorych z genotypem C/C leczonych Peg-IFNα i RBV [grupy kontrolne były nieliczne: 64 i 55 osób, więc i błąd spory – przyp. FK] w badaniach SPRINT i ADVANCE (78% vs. 64%) nie pozwalają na jednoznaczne określenie przydatności genotypu C/C przy wyborze określonej terapii. Natomiast jednoznacznie wskazują na przewagę terapii trójlekowej u chorych z genotypem C/T i T/T.


CZYNNIKI ZWIĄZANE Z ZAKAŻENIEM I ODPOWIEDZIĄ NA LECZENIE

Genotypy HCV były jednym z pierwszych parametrów wpływających na skuteczność leczenia PWZW C. Niestety, zakażenie genotypem 1 HCV, które w Polsce dotyczy ponad 80% pacjentów, wiąże się z niższą w porównaniu do genotypu 3 oraz 2 skutecznością leczenia – uzyskanie SVR jest możliwe u 40–60% leczonych. Dalsze badania wykazały zależność pomiędzy subgenotypami HCV 1a i 1b, a trwałą odpowiedzią wirusologiczną na leczenie dwulekowe (35–42% vs. 40–52%) oraz w terapii trójlekowej opartej na inhibitorach proteazy I generacji – telaprewirze (ADVANCE: 74% vs. 85%) i boceprewirze (SPRINT-2: 59–63% vs. 66–70%). Badania molekularne wskazują, że ryzyko gorszej odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju lekooporności w przypadku zakażenia genotypem 1a HCV jest wyższe, ponieważ wymaga tylko 1 mutacji, w porównaniu do genotypu 1b HCV, gdzie do pojawienia się oporności wirusa muszą zaistnieć 2 substytucje nukleotydowe.

Badania kliniczne wskazują również na istotną wartość predykcyjną wyjściowej wiremii HCV. Pacjenci z wiremią HCV < 800 000 IU/ml mają prawie dwukrotnie wyższą szansę eliminacji wirusa, w porównaniu z pacjentami z wysoką wiremią (64%–70% vs. 33%–39%). Badania ADVANCE i SPRINT-2 wskazują, że terapia trójlekowa prawie dwukrotnie zwiększa odsetek SVR w grupie chorych z wiremią HCV > 800 000 IU/ml.

Najlepszym predykatorem osiągnięcia SVR w terapii Peg-IFNα i RBV jest szybka odpowiedź wirusologiczna (RVR) wyrażona jako niewykrywalność wiremii HCV w 4. tygodniu leczenia. Uzyskanie RVR zwiększa szansę na wyleczenie (SVR) do 87–91% u chorych zakażonych genotypem 1 HCV. W przypadku terapii trójlekowej opartej na inhibitorach proteazy I generacji około 60% pacjentów uzyskuje RVR. Badania kliniczne nad DAA wskazują, że odsetek ten jest większy w terapii z zastosowaniem inhibitorów proteazy II generacji, zaś w przypadku schematów opartych na inhibitorze polimerazy HCV lub inhibitorze NS5A sięga nawet 98%. Oznacza to, że wprowadzenie DAA nowszej generacji ograniczy w przyszłości przydatność oceny odpowiedzi wirusologicznej w trakcie leczenia jako czynnika predykcyjnego SVR i przemawia za koniecznością wcześniejszej preselekcji pacjentów na podstawie wyjściowych parametrów wirusologicznych i zależnych od gospodarza.

Doświadczenia z zakresu terapii przeciwwirusowej w zakażeniach HBV i HIV pokazują, że w erze terapii z zastosowaniem DAA istotne znaczenie mogą mieć mutacje określające oporność na określone leki. Jednak należy pamiętać, że w heterogenicznej puli wirusa oprócz wariantów dzikich zawsze są obecne warianty noszące mutacje związane z opornością. Zdarza się, że lekooporność może być definiowana współwystępowaniem kilku mutacji. Dlatego ważne jest, aby stosowany lek miał wysoki potencjał przeciwwirusowy, który spowoduje szybką supresję replikacji HCV i zapobiegnie selekcji szczepów opornych.

W grupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia schematem standardowym terapia trójlekowa oparta na zarejestrowanych inhibitorach proteazy pozwoliła kilkukrotnie zwiększyć szansę na eliminację HCV. Prawdopodobieństwo uzyskania SVR pozostaje jednak w ścisłej zależności od profilu wcześniejszego braku odpowiedzi. Najniższe mają pacjenci, którzy nie odpowiedzieli całkowicie na wcześniejsze leczenie, najwyższe – pacjenci z nawrotem zakażenia HCV. Inaczej badania przedstawiają się w przypadku leczenia opartego na lekach wykazujących działanie przeciwwirusowe poprzez wpływ na czynniki zależne od gospodarza (HTA – host tergeting antivirals). W badaniu FUNDAMENTAL terapia trójlekowa z zastosowaniem inhibitora cyklofiliny – alisporiwiru, w skojarzeniu z Peg-IFNα2a i RBV umożliwiła uzyskanie SVR 68–77% niezależnie od typu wcześniejszego niepowodzenia leczenia.


POPRAWA SKUTECZNOŚCI TERAPII DWULEKOWEJ W OPARCIU O KLASYFIKACJĘ WG FERENCIEGO

W badaniu PROPHESYS Peter Ferenci i wsp. podjęli próbę opracowania algorytmu umożliwiającego identyfikację pacjentów rasy kaukaskiej, którzy mają wysokie prawdopodobieństwo uzyskania SVR w terapii dwulekowej Peg-IFNα2a i RBV. Obecnie zarejestrowane terapie trójlekowe umożliwiają uzyskanie wartości SVR rzędu 70–80%. Jednak stosowanie tych schematów wiąże się ze znacznym zwiększeniem kosztów terapii i narażeniem pacjentów na większą ilość działań niepożądanych. W kohorcie dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV włączonych do badania PROPHESYS (n=2109) wybranym predykatorom odpowiedzi wirusologicznej na leczenie przyporządkowano określoną liczbę punktów, których suma w sposób obiektywny pozwala ocenić prawdopodobieństwo uzyskania SVR. W populacji pacjentów, którzy w klasyfikacji punktowej uzyskali ≥5 punktów, SVR sięgało 76,7%. Suma 3–4 punktów wiązała się z SVR=54,9%, zaś 0–2 punkty z SVR=35%. Opracowany przez badaczy schemat oceny zastosowano również wobec pacjentów randomizowanych do badań klinicznych leczonych Peg-IFNα2a i RBV (n=720) uzyskując w grupie z punktacją ≥5 porównywalne wyniki (76,8%). Proponowany algorytm przedstawiono w tabeli 1.

 

Tabela 1.

Wybrane predyktory odpowiedzi wirusologicznej na leczenie przeciwwirusowe wraz z proponowaną punktacją wg Ferenciego i wsp.


Predyktor odpowiedzi wirusologicznej
kryteria
punktacja
 
 
 
wiek, lata
≤35
2
 
>35 do ≤45
1
 
>45
0
 
 
 
BMI, kg/m2
≤20
2
 
>20, ale ≤22
1
 
>22
0
 
 
 
HCV RNA, IU/ml
≤100 000
3
 
>100 000, ale ≤400 000
2
 
>400 000, ale ≤800 000
1
 
>800 000
0
 
 
 
płytki krwi × 109/l
>150
1
 
≤150
0
 
 
 
ALT (× GGN)
>3
1
 
≤3
0
 
 
 
AST (× GGN)
≤1
1
 
>1
0

(GGN – górna granica normy)

 

PRESELEKCJA FINANSOWA W WARUNKACH POLSKICH

Leczenie trójlekowe z zastosowaniem telaprewiru lub boceprewiru prawdopodobnie spowoduje około trzykrotne zwiększenie kosztów terapii do około 120 tys. zł w warunkach polskich. Udźwignięcie kosztów tej terapii jest trudne również w wysoko finansowanych systemach opieki zdrowotnej państw Europy Zachodniej czy Stanów Zjednoczonych. Stąd też istotne jest wyselekcjonowanie grupy pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi przy zastosowaniu leczenia dwulekowego, którzy odniosą największą korzyść z terapii trójlekowej. Symulacje finansowe wskazują, że przy zachowanej liczbie pacjentów włączanych rocznie do leczenia, zastosowanie terapii trójlekowej u zaledwie około 20% pacjentów (z nasilonym włóknieniem, genotypem „Duke” TT oraz brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie), spowoduje wzrost łącznych kosztów do ponad 150% aktualnych wydatków na ten cel. Z kolei wprowadzenie terapii trójlekowej przy zachowanym aktualnym budżecie może jeszcze bardziej ograniczyć dostępność do leczenia przeciwwirusowego, które w Polsce jest reglamentowane ze względów finansowych.


PODSUMOWANIE

W erze nowoczesnych, wysoce skutecznych, ale również kosztownych terapii przeciwwirusowych, istotne znaczenie ma odpowiednia selekcja pacjentów do określonego typu leczenia. Indywidualizacja terapii przeciwwirusowej w oparciu o niezależne predykatory odpowiedzi wirusologicznej stanowi przyszłość leczenia PWZW C, zwłaszcza w warunkach ograniczonego finansowania terapii. Podsumowując dotychczasowe badania naukowe na tym polu, można wnioskować, że:

preselekcja będzie miała większe znaczenie niż odpowiedź w trakcie leczenia (RVR),

zaawansowanie włóknienia jest ważnym elementem preselekcji, ale dotyczy ograniczonej liczby chorych,

profil wcześniejszego braku odpowiedzi ma znaczenie przy terapii DAA pierwszej generacji, ale wydaje się bez znaczenia w przypadku stosowania HTA,

• przydatność preselekcji w oparciu o SNP „Duke” jest wciąż dyskusyjna z racji sprzecznych wyników badań 3. fazy z inhibitorami proteazy I generacji (ADVANCE vs SPRINT-2),

• w przyszłości nie jest wykluczona preselekcja ze względu na subgenotypowanie, aczkolwiek przy dużej liczbie leków w badaniach, do dalszego rozwoju preferowane będą leki pangenetyczne,

preselekcja w oparciu o swoiste dla danego leku mutacje opornościowe, prawdopodobnie nie będzie miała znaczenia podczas stosowania leków o dużej sile działania,

• dokładna preselekcja pacjentów może gwarantować uzyskanie SVR na poziomie 77% nawet w wyniku terapii Peg-IFNα2a + RBV,

decydująca jest i będzie preselekcja kosztowa.

12.02.2013

Mericitabine nieco mniej skuteczny od sofosbuviru



Wielu uważa, że nukleozydowe inhibitory polimerazy będą w przyszłości stanowić podstawę terapii przeciw HCV. Dwa czołowe nuki mają następującą historię.
15 lat temu genialny biochemik Raymond F. Schinazi (jego uczelnia chwali się, że 94% zakażonych HIV przyjmuje co najmniej jeden lek, który wyszedł spod ręki Schinaziego; jest właścicielem około setki patentów) założył malutką firmę biotechnologiczną Pharmasset, w której ulokował kilka swoich patentów. Kilka lat później wymyślono w tej firmie (a dokładnie wymyślił młody chemik Jeremy Clark, który do dziś procesuje się o prawa do udziałów), obiecującą cząsteczkę PSI-6130. Licencję sprzedano koncernowi Roche, który rozwinął ten pomysł i opracował mericitabine. Równolegle Pharmasset dalej rozwijał swój pomysł i opracował hit sezonu PSI-7977 – sofosbuvir. Gdy tylko koncern Gilead docenił wartość sofosbuviru, natychmiast wykupił firmę Pharmasset za jedyne 11 miliardów dolarów. Przy okazji tej transakcji Raymond F. Schinazi osobiście zainkasował 440 milionów dolarów.
Trzeci dobrze zapowiadający się nuk opracowano w innej małej firmie założonej przez Schinaziego – Idenix. Potencjalny lek nosił oznaczenie IDX-184, ale badania kliniczne wstrzymano, gdy okazało się, że może powodować poważne zaburzenia kardiologiczne.


Opublikowano dane z fazy 2b badań klinicznych konkurenta sofosbuviru – nukleozydowego inhibitora polimerazy firmy Hoffmann-La Roche mericitabine.
Testowano terapię 3-lekową: mericitabine + pegylowany interferon alfa + rybawiryna w grupie chorych z genotypem 1 i 4.
Trwałą odpowiedź wirusologiczną uzyskano w 57% przypadków.
Skuteczność terapii dość silnie była skorelowana z genotypem interleukiny IL28B: 78% przy genotypie CC i 44% przy genotypie nie-CC.
Zanotowano dość wysoki odsetek nawrotów – 28%.
Wygląda na to, że w kategorii terapii 3-lekowych dla genotypu 1 mericitabine (57% SVR) przegrywa konkurencję z sofosbuvirem (89% SVR).

05.02.2013

Hit sezonu nadchodzi?


Firma Gilead ogłosiła wczoraj osiągnięcie primary endpoint w kolejnych dwóch badaniach klinicznych końcowej, 3. fazy nukleozydowego inhibitora polimerazy sofosbuvir.

 

Leczenie genotypu 3 bez interferonu

Pierwsze badanie kliniczne dotyczyło leczenia uprzednio nieleczonych chorych z genotypem 2 lub 3 za pomocą 12-tygodniowej terapii sofosbuvirem i rybawiryną. Grupa porównawcza była leczona standardową interferonową terapią 2-lekową: pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną przez 24 tygodnie.

W tym badaniu 20% uczestników miało wyrównaną marskość wątroby. 72% uczestników miało genotyp 3. Grupa eksperymentalna liczyła 256 chorych, zaś porównawcza – 243 chorych.
Uzyskano następujące odsetki SVR12 (negatywizację wiremii utrzymującą się 12 tygodni po zakończeniu leczenia):
• genotyp 2 – 97% w grupie eksperymentalnej vs 78% w grupie porównawczej;
• genotyp 3 – 56% w grupie eksperymentalnej vs 63% w grupie porównawczej.
W grupie pacjentów z marskością uzyskano odpowiednio następujące odsetki SVR12: 47% vs 38%.
Najczęstszymi skutkami ubocznymi, zgłaszanymi przez co najmniej 10% uczestników w grupie eksperymentalnej, były: uczucie zmęczenia, ból głowy, nudności, bezsenność i zawroty głowy.
Badania te potwierdziły osiągnięcie głównego celu badań: terapia sofosbuvirem z rybawiryną chorych wcześniej nieleczonych z genotypem 2 lub 3 nie jest mniej skuteczna niż standardowa. Taki rezultat oznacza, że uzyskano podstawy do wnioskowania do FDA o rejestrację leku.
Wprawdzie rezultaty nie są tak ekscytujące, jak dotąd zapowiadano, ale należy pamiętać, że jest to terapia bez interferonu (!) i trwa jedynie 12 tygodni.


Opublikowano także (19.02.2013) rezultaty leczenia sofosbuvirem z rybawiryną chorych uprzednio leczonych nieskutecznie (tzw. doświadczonych) z genotypem 2 i 3. Terapia 12-tygodniowa pozwoliła uzyskać SVR12 u 86% chorych z genotypem 2 oraz u 30% chorych z genotypem 3, a terapia 16-tygodniowa u 94% chorych z genotypem 2 oraz u 62% z genotypem 3.
 

Interferonowa terapia 3-lekowa z sofosbuvirem dla genotypu 1

Drugie badanie – NEUTRINO – obejmowało 327 chorych uprzednio nieleczonych z genotypami: 1 (292 chorych), a także 4, 5 i 6 (35 chorych). Testowano skuteczność 12-tygodniowej terapii 3-lekowej: sofosbuvir + pegylowany interferon alfa + rybawiryna.

17% uczestników miało marskość wątroby.
Osiągnięto następujące odsetki SVR12:

• 92% wśród chorych z genotypem 1a
• 82% wśród chorych z genotypem 1b

• 97% wśród chorych z genotypem 4, 5 lub 6.
• 98% wśród chorych z genotypem CC interleukiny IL28B
• 87% wśród chorych z genotypem CT lub TT interleukiny IL28B

(dla porównania: skuteczność standardowej interferonowej terapii 2-lekowej w grupie posiadaczy genotypu 1 wirusa i genotypu CT lub TT interleukiny IL28B wynosi ok. 30%).

5 chorych musiało przerwać terapię eksperymentalną z powodu skutków ubocznych.
To nie są jeszcze pełne dane, ale już robią wrażenie.



Zatem w 4 głównych eksperymentalnych badaniach klinicznych sofosbuviru osiągnięto primary endpoint. Można więc oczekiwać w niedalekiej przyszłości zgłoszenia wniosku o rejestrację terapii bezinterferonowej dla chorych z genotypem 2 i 3 uprzednio nieleczonych oraz leczonych nieskutecznie i nietolerujących interferonu, a także terapii z interferonem dla chorych z genotypami 1, 4, 5 i 6 uprzednio nieleczonych.

 

Trwa ostatnia, 3. faza badań klinicznych kolejnej terapii z sofosbuvirem bez interferonu, ale tym razem dla chorych z genotypem 1 wirusa. Chodzi o terapię, która ma zastąpić niezwykle skuteczną terapię bez interferonu: sofosbuvir + daclatasvir (daclatasvir to lider w grupie inhibitorów NS5A firmy Bristol-Myers Squibb).
Niektórzy nawet napisali petycję do Białego Domu (http://hepc-cured.com), aby zmusić Gilead do współpracy z BMS i kontynuowania badań klinicznych tej terapii. Ale Gilead ma już własny inhibitor NS5A – ledipasvir (GS-5885). Sofosbuvir z ledipasvirem (w jednej kapsułce!) i rybawiryną tworzy bardzo obiecującą terapię bez interferonu Ogłoszone na konferencji AASLD rezultaty 2. fazy badań mówią, że 25 z 25 (100%) chorych wcześniej nieleczonych z genotypem 1 uzyskało SVR4. Kolejne doniesienia (z CROI) mówią, że wszyscy utrzymali niewykrywalny poziom wiremii przez dalsze tygodnie i osiągnęli SVR12. W grupie 9 chorych uprzednio leczonych nieskutecznie również uzyskano 100% SVR12 (mimo że nikt w tej grupie nie miał genotypu CC, większość miała najtrudniejszy genotyp 1a i wysoką wiremię początkową). 
Pozostałe konkurencyjne duety tego rodzaju (nukleozydowy inhibitor polimerazy + inhibitor NS5A) są mniej zaawansowane w badaniach klinicznych (np. VX-135 + GSK-2336805).

Rozpoczęto też badania kliniczne chorych po transplantacji wątroby, którym podaje się sofosbuvir z rybawiryną przez 24 tygodnie. Podobno sofosbuvir nie wchodzi w interakcje z lekami immunosupresyjnymi. (Przypomnijmy, że np. telaprevir powoduje konieczność kilkudziesięciokrotnego zmniejszenia dawki tacrolimusu, ale nowszy inhibitor proteazy simeprevir już aż tak bardzo nie wchodzi w interakcje z lekami immunosupresyjnymi).
Znany jest też pierwszy przypadek skutecznego leczenia pacjenta z przeszczepioną wątrobą za pomocą cudownej terapii sofosbuvir + daclatasvir (to se nevrátí). Co ważne, nie zaobserwowano poważnych skutków ubocznych, a poziom tacrolimusu był stabilny i nie było potrzeby korygowania jego dawkowania w trakcie terapii.